沙库巴曲缬沙坦对心力衰竭患者认知功能的影响.pdf
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1、基金项目:国家重点专项精准医学项目()通信作者:汤宝鹏,:沙库巴曲缬沙坦对心力衰竭患者认知功能的影响穆耶赛尔玉苏普芦颜美汤宝鹏(新疆医科大学第一附属医院心脏中心心脏起搏电生理科 新疆心电生理与心脏重塑重点实验室,新疆 乌鲁木齐 )【摘要】沙库巴曲缬沙坦作为结合脑啡肽酶()抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂的双作用药物,经过多项大规模随机临床研究已广泛在慢性心力衰竭和高血压中应用。然而,活性的丧失可以促进 淀粉样蛋白在大脑中的积累,而 淀粉样蛋白沉积是认知功能障碍、阿尔茨海默病的重要发生机制,这引起了众多学者对沙库巴曲缬沙坦副作用的担忧。现回顾 抑制剂与其认知功能关系的相关研究,对此做一综述。【关键词
2、】沙库巴曲缬沙坦;心力衰竭;认知功能障碍;阿尔茨海默病【】,(,)【】(),【】;沙库巴曲缬沙坦是美国和欧盟首个批准的血管紧张素受体 脑啡肽酶抑制剂类药物。的临床试验 中比较了沙库巴曲缬沙坦与依那普利在心力衰竭纽约分级 级和左室射血分数 的慢性心力衰竭患者的发病率和死亡率方面的疗效和安全性,结果显示沙库巴曲缬沙坦有更优的疗效和安全性。亦正因为沙库巴曲缬沙坦对慢性心力衰竭的显著疗效,其先后于 年和 年得到美国食品药品监督管理局(,)和中国国家药品监督管理局的批准 。当前,沙库巴曲缬沙坦已广泛应用于心力衰竭患者,然而,由于其含有独特成分 脑啡肽酶(,)抑制剂,而 在体内的功能范围广,因此抑制 后可
3、能存在的副作用引起了学者广泛的担忧 。是一种降解体内多种肽的酶。长期抑制 ,可使多种肽累积,预计会造成众多不良结局,如血管性水肿、癌症、炎症、认知功能障碍等 。研究 证实,最 重 要 的 作 用 是 降 解 淀 粉 样 蛋 白(,)的单体和低聚物,而抑制 可以促进 的沉积,进而促进脑组织中淀粉样斑块形成,这与阿尔茨海默病(,)的发病率有一定的相关性。因此,在理论上,长期使用 抑制剂存在影响人类认知功能的风险。在此理论基础上开展了多项沙库巴曲缬沙坦对认知功能副作用的相关研究。现介绍 抑制剂及其在认知功能障碍中作用机制和沙库巴曲缬沙坦对认知功能潜在影响的相关研究。抑制剂的作用机制 是位于细胞膜的锌
4、依赖性金属肽酶,也称自然神经内肽。广泛存在于中枢神经系统、周围神经系心血管病学进展 年 月第 卷第 期 ,统、肾以及全身血管内皮等部位 ,其可溶性形式存在于血液、脑脊液和羊水中 。许多血管活性肽,包括脑利尿钠肽、型利尿钠肽、缓激肽、肾上腺素、物质、加压素、胰高血糖素、脑啡肽、催产素、胃泌素、内皮素 和血管活性肠肽等都可被 降解 。故 参与肾脏的蛋白水解、心血管调节、免疫反应、细胞增殖和胎儿发育 。由于其是重要的神经肽酶和淀粉样蛋白降解酶,调节 也被选为 的治疗靶点。除此之外,还参与由其相应底物调节的各种大脑功能活动,如痛觉等感觉活动 、运动神经调节 ,若干预 的表达则可引起相应的大脑功能的改变
5、 。抑制剂通过减少利尿钠肽的降解和鸟苷三磷酸 环磷酸鸟苷酸途径起到降压作用 ,。一方面,具有平衡利尿钠肽和抗利尿钠肽活性的作用,即平衡血管扩张剂和血管收缩剂的功能。因此,抑制剂可以从多种途径影响血压 。另一方面,抑制剂能减少缓激肽的降解起到保护心肌作用。此外,抑制剂和血管紧张素型受体拮抗剂的共同给药通过抑制 型受体从而提高血管紧张素的浓度,而 抑制剂也可以增加血管紧张素的水平,从而加强另一种类型的血管紧张素型受体的活性。与型受体不同,型受体的激活导致血管舒张并增加钠和水的排泄,从而降低心脏负荷 。因此它可以使心力衰竭和高血压患者受益。然而,抑制剂在脑组织中可以导致 沉积,进而促进脑组织中淀粉样
6、斑块形成,进一步影响患者的认知功能 。目前已发现和合成的 抑制剂很多,如硫磷和磷酰胺,这些 抑制剂在一些研究中用于制作 模型 。认知功能障碍的发病学说 等 的研究提示,与健康受试者相比,患者的 表达较低。荟萃分析 表明,老年 患者皮层中的 表达及活性均降低。而 相关基因敲除的动物模型亦表现出大脑中 沉积的特征 。研究已证实,的典型病理改变是大脑中负责记忆和认知功能的区域出现 积累,形成神经毒性斑块。其中,参与 病理机制最关键的分子蛋白为淀粉样蛋白的前体蛋白,有 种同种型,与其他蛋白质类似,淀粉样蛋白的前体蛋白在体内代谢并排出。它在体内可以通过各种酶分解成更小的肽,被分泌酶切割,所得片段又被 分
7、泌酶切割,产生两种 亚型,即 和 。在 过量生产或降解过程障碍的情况下,和 水平升高对脑血管的神经元和内皮细胞有毒 。虽然最重要的 降解酶是 ,但血管紧张素转换酶、胰岛素降解酶、和其他几种金属蛋白酶也负责体内的 破坏 。降解减少会增加 和其他 相关疾病的风险,例如老年性黄斑变性和脑淀粉样血管病 。缓激肽与记忆障碍也具有相关性。抑制剂可升高缓激肽水平,而多项研究 表明缓激肽水平与 发病有关。缓激肽不仅直接与 聚集体相互作用以产生 斑块,而且还通过激活其缓激肽 受体来增加神经胶质细胞中炎症细胞因子的分泌来诱导神经炎症 。最近在人类受试者中的研究 表明,缓激肽对淀粉样蛋白斑块沉积和记忆障碍具有不利影
8、响,主要是由于对血脑屏障损伤、炎症反应的激活以及其直接参与淀粉样蛋白斑块沉积的诱导。此外,可以将高分子量激肽原切割成缓激肽,本身作为酶增加缓激肽的产生,这种 缓激肽环产生一个病理循环,加剧 。沙库巴曲缬沙坦在大脑中的药代动力学由于沙库巴曲作为 抑制剂可以通过血脑屏障直接干预中枢系统中 的沉积,这引发了对沙库巴曲缬沙坦影响认知功能的担忧 。决定药物进入血脑屏障的两个重要因素是其分子量和分子结构中的氢键数量 。沙库巴曲及其活性形式沙库比妥类的相对分子质量 ,可以很容易地穿过血脑屏障。此外,沙库巴曲盐酸在其结构中具有少量的(个)的氢键,这也有助于穿过血脑屏障 。在 患者中观察到的病理特征还包括血脑屏
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