癌抗HER-2治疗的耐药机制研究.pdf
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1、中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生 17 癌抗 HER-2 治疗的耐药机制研究 何宏民 大连医科大学附属第一医院,辽宁 大连 116000 摘要:摘要:癌症是一种严重威胁人类健康的疾病,而 HER-2 阳性乳腺癌是其中一种常见类型。近年来,通过抑制 HER-2 信号通路来治疗 HER-2 阳性乳腺癌已经取得了显著的进展。此外,针对 HER-2 突变和基因放大进行个体化的治疗方案设计,用以有效地抑制 HER-2 信号通路。本文旨在系统地探讨 HER-2 阳性乳腺癌,肿瘤癌等耐药机制,并以此为基础提出新的治疗策略。这将为进一步研究和临床实践提供指导,有助于提高 HER-2 阳性乳腺癌患者的治疗效
2、果和生存率。并且需要进一步的实验和临床研究来验证这些策略的有效性和安全性。关键词:关键词:阳性乳腺癌;肿瘤;耐药机制 中图分类号:中图分类号:R737.9 0 引言 HER-2 在癌症中的过表达被广泛认为是许多肿瘤类型的一个重要标志。针对 HER-2 过表达的靶向治疗已经取得了显著的进展,但随之而来的问题是HER-2耐药性的发展。HER-2 耐药机制的深入研究有助于揭示靶向治疗失效的原因,并为开发更有效的治疗策略提供理论依据。因此,了解 HER-2 耐药机制的研究成为国内外学者关注的热点。本综述旨在全面介绍 HER-2 耐药机制并且探讨 HER-2 耐药的原因和机制。通过深入了解HER-2 耐
3、药机制,诊断和监测 HER-2 耐药的发展,可以帮助临床医生及时调整治疗方案,改善患者的预后。有望为开发更有效的治疗策略和改善肿瘤患者预后提供有力的支持,对于该问题的研究具有一定的现实意义。1 HER-2 靶向药物的耐药概述 Her-2 在癌症中的过度表达已被广泛认为是许多肿瘤类型的一个重要标志。其中,王星涵(2022)等学者表示 HER2 靶向药物的耐药可以归因于 HER2 信号通路的异常激活,HER2 的过度表达和信号传导通路的异常激活可通过多种机制导致耐药性1。同年,刘尧(2022)等学者认为HER2与其他信号通路的串联也是耐药机制之一,当 HER2 信号通路与其他通路相互作用,形成复杂
4、的信号网络时,治疗药物的效果可能会受到干扰,从而导致耐药性的发展2。在此之后,Kinnel B(2023)等学者发现基因突变也是HER2靶向药物耐药的一个重要机制。在 HER2 过度表达的肿瘤中,HER2 基因突变的频率相对较低,但可能对药物敏感性产生显著影响3。此外,吕晓双(2022)等学者认为一些突变形式可能导致抗药性的发展,降低 HER2 靶向药物的疗效,深入研究 HER2 基因突变与耐药性之间的关系,有助于揭示耐药机制并提供治疗策略的指导4。在此之前,王怡红(2021)等学者发现表观遗传调控也被认为在 HER2 靶向药物的耐药中发挥重要作用,这些调控机制可以改变基因的表达模式5。同年,
5、苏贝贝(2021)学者认为肿瘤微环境中的细胞因子、血管生成、免疫反应等因素可以调节 HER2 信号通路的活性,并影响靶向药物的疗效6。此外,李雨琴(2020)等学者表示 HER2 信号通路的异常激活、基因突变、表观遗传调控以及肿瘤微环境的改变等都与耐药性密切相关7。总而言之,深入研究HER2 靶向药物耐药机制,有助于揭示耐药性的发展过程,为开发更有效的治疗策略提供理论依据,并改善肿瘤患者的预后。2 抗 HER-2 治疗的耐药机制 随着时间的推移,患者出现对抗 HER2 治疗的耐药性,限制了治疗效果的持久性。许多学者针对这一问题进行研究,罗蒙(2018)等学者认为 HER2 的过度表达可能是由基
6、因放大或突变引起的,从而导致药物无法抑制 HER2 的异常激活,肿瘤细胞还可以通过其他途径激活与 HER2 相关的信号通路,进而抵抗药物的作用8。同年,赵玮(2018)学者认为抗 HER2 治疗可能会导致肿瘤细胞对免疫系统的逃避且HER2靶向药物可能会降低肿瘤细胞的表面 HER2 表达,减少免疫细胞对肿瘤细胞的识别和攻击9。在此之后,陈雪莲(2019)学者研中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生 18 究出某些 HER2 基因突变会导致药物结合位点的改变,从而减弱或丧失药物与 HER2 的结合能力,使肿瘤细胞对抗 HER2 治疗产生耐药性10。此外,Wang Z J(2022)等学者分析出HER
7、2靶向治疗的耐药还可能涉及其他信号通路的重组和激活。肿瘤细胞可以通过增加其他信号通路的激活来绕过 HER2 信号通路的抑制作用,从而降低靶向治疗的效果11。此外,朱鋆芳(2023)等学者发现在抗 HER2 治疗过程中,肿瘤细胞的表观遗传修饰模式可能发生改变,从而导致耐药性的产生12。在此之后,于可心(2020)学者发现为了克服抗 HER2 治疗的耐药性,需要进一步研究和开发新的治疗策略,联合应用不同机制的靶向药物,可以抑制多个信号通路,延缓耐药性的发展13。3 Her-2 诊断和监测耐药 3.1 Her-2 诊断 HER2 基因扩增或蛋白过度表达在乳腺癌中较为常见,这与肿瘤的侵袭性和预后密切相
8、关。因此,许多学者发现准确诊断HER2的异常表达对于乳腺癌患者的治疗方案选择至关重要。其中,魏雪武(2020)学者发现免疫组织化学是 HER2 诊断的常用方法之一,通过对乳腺组织标本进行染色,使用 HER2 特异性抗体,可以定量分析组织中 HER2 受体的表达水平14。在此之前,薛玉(2019)等学者发现 FISH 是 HER2 诊断的金标准之一,适用于 IHC 结果为 2+的患者。通过使用荧光标记的探针,与 HER2 基因位点和参考基因位点进行杂交,检测两种探针信号的比例15。此外,Aisa A(2022)等学者发现基因组学技术可以直接检测肿瘤细胞中 HER2基因的扩增情况,可以量化 HER
9、2 基因的拷贝数,确定HER2 基因状态16。在此之前,王翔宇(2019)学者表示ctDNA分析方法具有非侵入性、可重复采样等优势,通过检测 ctDNA 中 HER2 基因扩增的情况,可以用于HER2 诊断和监测治疗效果17。除此之外,李巍(2018)学者发现 HER2 诊断还可以结合其他辅助诊断方法,如电子显微镜观察、蛋白芯片分析、高通量测序等,这些方法可以提供更全面的 HER2 状态信息,用于临床决策制定18。另外,杨柳婷(2018)学者研究出 HER2 的表达水平随着时间和治疗的进展可能会发生变化,在进行HER2 诊断时应尽量使用新鲜的组织样本,并结合临床病理学特征和患者的临床表现进行综
10、合分析19。在此之后,Chen Y(2020)等学者发现 HER2 诊断是乳腺癌等肿瘤治疗中的重要环节,可以准确判断 HER2 基因的异常表达情况,为患者的治疗和预后评估提供重要依据20。3.2 Her-2 耐药检测 HER2 耐药检测是指导靶向治疗个体化、提高疗效的重要环节。其他学者针对HER2耐药检测进行了研究。杜日昌(2023)等学者发现 HER2 阳性乳腺癌的治疗主要包括靶向治疗,如使用 HER2 抗体药物和酪氨酸激酶抑制剂。不过有一些患者可能会产生耐药现象,导致这些药物失去疗效。所以,为了更好地指导临床治疗选择和监测疗效,需要进行 HER2 耐药检测21。同年,王金海(2023)学者
11、表示通过采用基因组学技术,如下一代测序(NGS),可以对 HER2 基因进行全面的序列分析,检测基因突变的存在情况22。此外,张永生(2023)等学者发现通过 PCR 技术检测 HER2 基因的突变,可以为患者预测靶向治疗的耐药风险。PCR(聚合酶链式反应)是一种常用的基因分析技术,它可以扩增特定的DNA序列,并使得突变的 DNA 区域变得更容易检测23。在此之前,于佳秀(2022)等学者发现 ER2 的酪氨酸激酶活性增强可能表明 HER2 信号通路被过度激活,提示患者对 HER2 抑制剂的治疗敏感性高,可以判断靶向治疗的效果和患者对药物的敏感性。然而这些标志物的改变可能预示着耐药机制的发生2
12、4。同年,陈思(2022)等学者认为HER2信号通路的活性可以通过检测其相关基因的表达谱来评估。使用方法如基因芯片技术或RNA测序,可以快速测定多个与 HER2 相关的基因在癌症组织中的表达情况。通过分析这些基因表达谱的变化,可以揭示耐药机制并指导临床治疗策略的选择25。在此之前,林嘉曼(2021)学者认为 HER2 受体的内部化是 HER2信号通路调节的重要机制之一。通过检测受体的内部化动力学变化,可以评估抗 HER2 药物的效果和耐药风险并且利用免疫组织化学或免疫荧光技术检测HER2受体在癌细胞中的内部化程度26。此外,商久妍(2021)等学者研究出肿瘤微环境的改变可能导致HER2耐药的发
13、生。通过检测肿瘤微环境中与 HER2 相关的因子,如血管生成因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMPs)等,可以评估耐药风险,且肿瘤免疫环境的变化也可能与HER2 耐药相关,所以检测免疫因子的表达水平也是重要的27。中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生 19 4 克服 HER2 耐药的策略和新药研发进展 4.1 结合靶向治疗和其他治疗方式的组合策略 克服HER2阳性乳腺癌的耐药性是一个重要的研究领域,许多学者正不断探索结合靶向治疗和其他治疗方式的组合策略来提高治疗效果。其中,郑舒(2021)等学者发化疗是一种广泛应用于乳腺癌治疗的方法,可以通过抑制肿瘤细胞的增殖来达到治疗效果。将化疗与靶向治疗
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