留置输尿管支架结壳的研究进展.pdf
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1、第4 9卷 第3期2 0 2 3年6月东华大学学报(自然科学版)J OUR NA L O F D ON GHUA UN I V E R S I T Y(NA TUR A L S C I E N C E)V o l.4 9,N o.3J u n.2 0 2 3 文章编号:1 6 7 1-0 4 4 4(2 0 2 3)0 3-0 0 2 6-0 7 D O I:1 0.1 9 8 8 6/j.c n k i.d h d z.2 0 2 1.0 6 9 4收稿日期:2 0 2 1-1 2-1 4基金项目:国家自然科学基金青年项目(8 1 8 0 2 5 6 9)通信作者:王璐,女,教授,研究方向为
2、生物医用材料,E-m a i l:w a n g l ud h u.e d u.c n引用格式:尖文萍,徐政,胡梦博,等.留置输尿管支架结壳的研究进展J.东华大学学报(自然科学版),2 0 2 3,4 9(3):2 6-3 2.J I AN W P,XU Z,HU M B,e t a l.R e s e a r c h p r o g r e s s o f e n c r u s t a t i o n o f i n d w e l l i n g u r e t e r a l s t e n tJ.J o u r n a l o f D o n g h u a U n i v e r
3、s i t y(N a t u r a l S c i e n c e),2 0 2 3,4 9(3):2 6-3 2.留置输尿管支架结壳的研究进展尖文萍1 a,1 b,徐 政1 a,1 b,胡梦博2,林 婧1 a,1 b,王富军1 a,1 b,王 璐1 a,1 b(1.东华大学 a.纺织学院,b.纺织行业生物医用纺织材料与技术重点实验室,上海 2 0 1 6 2 0;2.复旦大学附属华山医院泌尿外科,上海 2 0 0 0 4 0)摘要:留置输尿管支架是泌尿外科解除输尿管梗阻的常用手段。输尿管支架留置期间常伴随支架的表面结壳,易引起支架失效和尿路感染等问题,严重的支架结壳致使支架难以取出,需要
4、复杂的手术干预。阐述了留置时间、支架性质和患者尿液差异等风险因素对支架结壳的影响机制。从支架的本体材料、表面涂层改性和结构设计3方面综述了抗结壳支架的开发策略,指出抗结壳支架材料未来的发展方向将是赋予可降解材料以抗结壳特性,而支架表面涂层功能化的关键则是动态尿流条件下支架留置期间的稳定性。最后,简要介绍了临床上结壳支架的分级标准及处理方式。关键词:输尿管支架;结壳;风险因素;抗结壳策略;分级中图分类号:R 6 9 文献标志码:AR e s e a r c h p r o g r e s s o f e n c r u s t a t i o n o f i n d w e l l i n g
5、u r e t e r a l s t e n tJ I AN W e n p i n g1 a,1 b,X U Z h e n g1 a,1 b,HU M e n g b o2,L I N J i n g1 a,1 b,W AN G F u j u n1 a,1 b,W AN G L u1 a,1 b(a.C o l l ege o f T e x t i l e s,b.K ey L a b o r a t o ry o f B i o m e d i c a l T e x t i l e M a t e r i a l s a n d T e c h n o l og y i n T
6、e x t i l e I n d u s t ry,1.D o ngh u a U n i v e r s i ty,S h a ngh a i 2 0 1 6 2 0,C h i n a;2.D epa r t m e n t o f U r o l og y o f H u a s h a n H o spi t a l,F u d a n U n i v e r s i ty,S h a ngh a i 2 0 0 0 4 0,C h i n a)A b s t r a c t:I n d w e l l i ng u r e t e r a l s t e n t s a r e c
7、 o mm o n ly u s e d t o r e l i e v e u r e t e r a l o b s t r u c t i o n i n u r o l og y.S t e n t e n c r u s t a t i o n i s o f t e n a c c o mpa n i e d o n t h e s u r f a c e o f t h e u r e t e r a l s t e n t,w h i c h c a n c a u s e s t e n t f a i l u r e a n d u r i n a ry t r a c t
8、 i n f e c t i o n,a n d s e v e r e s t e n t e n c r u s t a t i o n m a k e s s t e n t r e m o v a l d i f f i c u l t a n d r equ i r e s c o mpl e x s u rgi c a l i n t e r v e n t i o n.T h e i n f l u e n c e m e c h a n i s m s o f r i s k f a c t o r s s u c h a s i n d w e l l i ng t i m
9、e,t h e c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e s t e n t,a n d pa t i e n t u r i n e v a r i a t i o n o n s t e n t e n c r u s t a t i o n a r e d e s c r i b e d.T h e d e v e l opm e n t s t r a t egi e s o f a n t i-c r u s t s t e n t s a r e r e v i e w e d i n t e r m s o f s t e n t b o d
10、y m a t e r i a l,s u r f a c e c o a t i ng m o d i f i c a t i o n a n d s t r u c t u r a l d e s ign.T h e f u t u r e d i r e c t i o n o f a n t i-c r u s t s t e n t m a t e r i a l s w i l l b e i mpa r t i ng a n t i-c r u s t pr ope r t i e s t o b i o d egr a d a b l e m a t e r i a l s.T
11、 h e k ey t o s u r f a c e c o a t i ng f u n c t i o n a l i z a t i o n i s t h e s t a b i l i ty o f t h e s t e n t d u r i ng r e t e n t i o n u n d e r dyn a m i c u r i n e f l o w c o n d i t i o n s.F i n a l ly,t h e gr a d i ng c r i t e r i a a n d t r e a t m e n t o f c r u s t e d
12、s t e n t s i n c l i n i c a l pr a c t i c e a r e b r i e f ly d e s c r i b e d.K e y w o r d s:u r e t e r a l s t e n t;e n c r u s t a t i o n;r i s k f a c t o r;a n t i-e n c r u s t s t r a t egi e s;gr a d i ng 第3期尖文萍,等:留置输尿管支架结壳的研究进展 输尿管支架是泌尿外科常用的医疗器械。临床上,利用支架递送系统将输尿管支架置入患者的输尿管内,协助尿液从肾脏引
13、流至膀胱。典型的输尿管支架适应证分为3种1:(1)在各类输尿管成形术后,促进尿路上皮愈合;(2)在肾输尿管结石手术后,维持尿路引流通畅;(3)在因各种原因引起输尿管狭窄时,支撑输尿管,缓解尿路梗阻。支架结壳是留置输尿管支架的常见并发症,文献2 研究显示,有2 2%1 0 0%的留置输尿支架在拔除时可观察到不同程度的结壳。结壳是由输尿管支架表 面 矿 物 质 沉 积,晶 体 不 断 聚 集、生 长 导 致的3。输尿管支架置入后,尿液中的尿调节蛋白、白蛋白、膀胱细胞基质等物质沉积到支架表面,形成调节膜,可改变支架表面的物理化学特性2。这一改变过程在几分钟内就可以完成4。支架留置在体内时,存在两种结
14、壳形成路径。路径一:结壳的形成继发于支架表面调节膜的形成,随着尿液中钙、草酸、磷等物质水平的升高,附着于调节膜表面的尿蛋白形成结壳。文献5 研究证实了尿蛋白与结壳形成的相关性,这种由尿液成分沉积而成的结壳,其成分与原尿路结石成分相似,主要为草酸钙晶体6。路径二:结壳的形成继发于细菌生物膜的形成,由产生脲酶的生物体间接引发,变形杆菌、假单胞菌、克雷伯菌等产生的脲酶将尿素裂解成氨,使得尿液p H值 升 高,在 支 架 表 面 沉 淀 磷 酸 镁 铵 结 石(NH4M g P O46 H2O)7。支架结壳可能导致拔管困难、上尿路感染、尿潴留、脓毒症,甚至引起感染性休克,危及患者生命8,因此,研究抗结
15、壳支架具有非常重要的临床意义。本文从留置时间、支架性质和尿液差异3方面介绍影响支架结壳的风险因素。针对支架性质对结壳的影响,从支架本体材料、表面涂层改性和结构设计3方面综述了抗结壳支架的研究现状;针对体内已结壳支架,评估结壳程度,并选择合适的处理手段。1 影响支架结壳的风险因素1.1 留置时间 留置时间是影响输尿管支架结壳最主要的风险因素。尽管支架置入时的适应证不同,但是结壳支架比例均随留置时间延长而增加,当支架留置时间超过1 2星期时,结壳支架比例高于7 5%9-1 0。分别评估支架不同部位结壳情况时,发现留置时间与近端和远端结壳均无相关性1 1。由于特定细菌在结壳形成中起重要作用,结壳与细
16、菌定植和生物膜形成密切相关1 2。随着留置时间延长,支架表面细菌定植显著增加,形成的生物膜作用增强,因此易引发严重支架结壳1 3-1 4。文献1 5-1 6 研究发现,支架远端结壳较近端多,可能是由于多数细菌来源于肠道和会阴,导致膀胱端比肾盂段更易发生细菌定植。1.2 支架性质 支架的材料选择、口径设计及支架局部在患者体内所处位置的差异所引发的结壳风险不同。波士顿科学公司的T r i aTM支架由光滑、疏水的材料组成,可减少一定的钙、镁盐的黏附1 7。文献1 8-1 9研究了5 F r 8 F r等4种口径输尿管支架的尿流量,发现口径大的支架总尿流量小,支架口径对结壳的影响可能是由其不同的引流
17、效果造成的。正常情况下,输尿管蠕动的节律性收缩将尿液沿输尿管推向膀胱,而支架置入抑制了输尿管的蠕动,导致尿液被动引流,尿流减缓2 0,因此,无法及时带走的微小晶体沉积形成结壳。受尿液流动影响,支架主体和远端部分易冲走结壳碎片,近端结壳可能性更大2 1。K a w a h a r a等9提出支架变色对结壳的影响,推测支架的变色和结壳的增加是由尿原性病原体产生的硫化氢和铁的反应产物硫化铁导致的,因此变色的支架更可能发生结壳。但C h e w等2 2认为尿液中铁含量很低,且大肠埃希菌和克雷伯菌等尿路病原体会产生清除铁的蛋白质,残留的有限铁不太可能导致变色和结壳。文献2 3 研究发现,支架变色是由尿液
18、中的硫和支架材料中的次碳酸铋反应导致的,不会导致结壳或细菌黏附的增加,变色仅是支架外观变化,并未引发结壳。1.3 尿液差异 不同患者之间的尿路环境差异也会影响留置支架的结壳 情 况。原 发 性 结 石 患 者 的 支 架 结 壳 风险2 4更高。在复发性尿路感染、糖尿病和慢性肾功能不全患者的尿路中,尿细菌负荷增大会增加支架结壳风险2 5。对处于妊娠状态的患者,受吸收性高钙尿和高尿酸尿的影响,支架结壳风险更高2 6。患者个体在饮食差异和吸收情况等方面的差异也会影响尿液中的钙、草酸等物质含量,此类物质的含量过高会诱发支架结壳2 7。2 抗结壳支架的开发策略 尿液环境下,无论有无尿路感染,留置支架的
19、结壳都不可避免。一旦形成结壳可能导致石街形成、拔管失败等问题,因此开发一种抗结壳的输尿管支架十分必要。输尿管支架的抗结壳策略可分为本体材料的选择、材料表面涂层改性、材料结构的特殊设计。72东华大学学报(自然科学版)第4 9卷 2.1 本体材料 Z i m s k i n d等2 8将硅胶材料首次用作输尿管引流支架治疗输尿管疾病。制备输尿管支架的高分子材料已从硅胶发展到目前普遍商用的聚氨酯。临床研究发现,硅胶支架表面的生物膜和矿物结壳明显较少,且硅胶输尿管支架比聚氨酯输尿管支架有更好的抗结壳效果2 9,尤其是针对磷酸铵镁结石和羟基磷灰石的结壳率较低3 0。G a d z h i e v等3 1对
20、比硅胶支架和聚氨酯支架引发结壳的相关情况发现,两者在支架结壳率上没有显著差异,但硅胶支架的结壳情况有减少趋势。商用金属输尿管支架的材料有镍钛合金、3 1 6L不锈钢等,通常用于需长期留置的支架。为解决金属支架长期留置形成结壳的问题,Z h a o等3 2将 含 铜 不 锈 钢(C u-b e a r i n g s t a i n l e s s s t e e l,C u-S S)作为输尿管材料,利用C u-S S较强的抑菌能力来减少支架上的细菌定植,抑制支架结壳。将3 1 6L C u-S S支架和3 1 6L不锈钢支架固定在膀胱上,评估8 0d内支架的结壳情况,结果表明,3 1 6L C
21、 u-S S支架的结壳数量和结壳程度明显低于3 1 6L 不锈钢支架,且3 1 6 L C u-S S支架在晶体沉积的情况下仍能抑制结壳形成,这是由于铜离子能够穿透结壳,抑制细菌在晶体和支架上的定植3 3。为指导新型抗结壳材料的开发,R e b l等3 4探索了材料表面参数对抗结壳性能的影响,认为具有轻微亲水性和强负Z e t a电位(约-6 0 mV)的材料晶体沉积最少,最适合用于制备抗结壳输尿管支架。Z h a n g等3 5开发了一种表面光滑亲水可抗结壳输尿管材料,用甲氧基聚乙二醇(m P E G)和聚己内酯(P C L)、聚乳酸(P L A)的共聚物(P L A C L)嵌段共聚得到m
22、 P E G-P L A C L,该材料在体内留置7星期后其表面没有明显结壳,与疏水的P L A C L支架相比,m P E G-P L A C L亲水支架抑制了7 1%的C a和9 3%的M g的晶体沉积3 6。2.2 表面涂层改性 另一种抗结壳策略是对支架进行表面处理,抑制细菌定植或矿物沉积,其中减少支架上的细菌定植可以通过支架表面抗黏附和杀菌性能实现。银具有广谱杀菌性,磺胺嘧啶银涂层支架被证实可有效防止结壳3 7。Y a o等3 8对商用聚氨酯支架表面进行抗菌肽功能化处理,该支架可以原位抑制细菌生长和生物膜形成,减少磷酸镁铵和羟基磷灰石晶体的沉积。Q i a n等3 9将具有表面润滑作用
23、的P M P C(p o l y(2-m e t h a c r y l o y l o x y e t h y l p h o s p h o r y l c h o l i n e)接 枝 到 聚氨酯裸支架上,建立了尿路感染的体内动物模型,经过7d的留置,聚氨酯支架表面覆有严重的磷酸镁铵结壳且管腔阻塞,而PMP C涂层聚氨酯支架表面光滑,无明显结壳。水凝胶涂层支架摩擦因数低,黏附细菌少,也表现较低的结壳水平4 0-4 1。H E MA(2-h y d r o x y e t h y l m e t h a c r y l a t e)可 抗 细 胞 黏 附,T E T R A(t e t
24、r a e t h y l e n e g l y c o l d i m e t h y l e t h e r)可抗蛋白吸附和血小板黏附,将两种材料分别涂层于P e l l e t h a n e T P U(t h e r m o p l a s t i c p o l y u r e t h a n e)输尿管支架,结果表明两种不同涂层的P e l l e t h a n e T P U支架抗结壳效果均优于商用水凝胶涂层的输尿管支架。采用结壳试验前后的支架质量分数以量化支架结壳情况,H E MA 涂层支架平均质量增加了2.9 0%,T E T R A涂层支架仅增加了0.6 0%4 2,
25、因此T E T R A涂层支架抗结壳效果更好。G u l t e k i n o g l u等4 3通过抗黏附和杀菌作用结合改善支架结壳,将P E I(p o l y e t h y l e n e i m i n e)刷共价接枝到聚氨酯支架上,液体环境下P E I的动态运动可抑制细菌黏附,且P E I的阳离子能破坏膜结构,实现接触杀菌,其体外试验表明这种双重功效大幅降低支架结壳,结壳量约为聚氨酯支架的5 0%。试验还发现,P E I刷的相对分子质量直接影响生物膜的抑制效果和支架表面晶体沉积情况,高相对分子质 量P E I支 架 的C a和M g沉 积 量 分 别 降 低8 1.0%和9 3.
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