PD-1_PD-L1抑制剂单药或联合铂类双药化疗对PD-L1高表达的一线非鳞状非小细胞肺癌有效性的真实世界研究.pdf
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1、肿瘤防治研究2023年第50卷第8期 CancerResPrevTreat,2023,Vol.50,No.8820doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2023.22.1473PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合铂类双药化疗对PD-L1高表达的一线非鳞状非小细胞肺癌有效性的真实世界研究孙浩 翻译校对,吴一龙 评介吴一龙 肿瘤学教授,博士生导师,国际肺癌研究协会(IASLC)杰出科学奖获得者。现任广东省医师协会(GDMDA)会长、广东省人民医院(GDPH)首席专家、广东省肺癌研究所(GLCI)名誉所长、中国胸部肿瘤研究协作组(CTONG)主席、中国临床肿瘤学会指导委员会主任委
2、员、中国临床肿瘤学会前任理事长。20182022年临床医学领域全球高被引科学家,2020年世界肺癌大会(WCLC)主席。主要研究方向为肺癌的精准治疗,投身肺癌精准医学治疗研究近40年,期间组建并带领广东省肺癌研究所团队,成为国际上有影响的肺癌多中心临床试验的主要研究者,带领我国肺癌临床研究跻身国际先进、为全球EGFR突变型肺癌“精准治疗”模式的建立做出主要贡献,研究成果成为国际指南标准,以第一(共同)或通信作者身份发表近400篇重磅学术论文。Effectiveness of PD-(L)1 Inhibitors Alone or in Combination with Platinum-dou
3、blet Chemotherapy in First-line(1L)Non-squamous Non-small-cell Lung Cancer(Nsq-NSCLC)with PD-L1-high Expression Using Real-world DataMProl1*,EFelip2*,UDafni3,LPolito4,NPal5,ZTsourti6,TGNTon5,DMerritt7,SMorris7,RStahel8*,SPeters9*1.Medical Oncology,Centre Leon Berard,Lyon 69373,France;2.ValldHebron U
4、niversity Hospital,ValldHebron Institute of Oncology,Barcelona 08035,Spain;3.National and Kapodistrian University of Athens,Athens 15527,Greece;4.Frontier Science Foundation Hellas,Athens 15773,Greece;5.Product Development Data Sciences,F.Hoffmann-La Roche Ltd,Basel 4070,Switzerland;6.Product Develo
5、pment Data Sciences,Genentech,Inc.,South San Francisco 94080,USA;7.Product Development Medical Affairs,F.Hoffmann-La Roche Ltd,Basel 4070,Switzerland;8.European Thoracic Oncology Platform(ETOP),Coordinating Office,Bern 3008,Switzerland;9.Centre Hospitalier Universitaire Vaudois(CHUV)and University o
6、f Lausanne,Lausanne 1011,Switzerland*:Co-first authors;*:Co-senior authorsCorresponding Author:Rolf Stahel,E-mail:Rolf.Staheletop-eu.orgCompeting interests:MP reports grants,personal fees and non-financial support from Roche;grants,personal fees and non-financial support from AstraZeneca;personal fe
7、es and non-financial support from Merck Sharp and Dohme;grants,personal fees and non-financial support from Boehringer Ingelheim;grants,personal fees and non-financial support from Takeda;grants,personal fees and non-financial support from Chugai;personal 收稿日期:2022-12-13;修回日期:2023-04-17作者单位:510080广州
8、,广东省人民医院,广东省人民医院肿瘤医院肺内一科,广东省肺癌研究所通信作者:吴一龙(1956-),男,博士,主任医师,主要从事肺癌的精准治疗,E-mail:,ORCID:0000-0002-3611-0258作者简介:孙浩(1988-),男,博士,医师,主要从事TP53亚型及肠道菌群的研究,ORCID:0000-0002-4329-3910海外文献速递feesfromNovartis;personalfeesfromAmgen;personal fees and non-financial supportfromPfizer;personalfeesandnon-financialsuppor
9、tfromEliLilly;personal fees and non-financial support fromBristol-MyersSquibb;personalfeesfromIllumina;personalfeesfromDachiSankyo;andpersonalfeesfromGritstone,outsidethesubmittedwork.肿瘤防治研究2023年第50卷第8期 CancerResPrevTreat,2023,Vol.50,No.8821EFreportspersonalfeesfromAbbvie,Amgen,AstraZeneca,Bayer,Blu
10、ePrintMedicines,BoehringerIngelheim,Bristol-MyersSquibb,EliLilly,GSK,Janssen,Medscape,MerckKGaA,MerckSharp&Dohme,Novartis,Peervoice,Pfizer,prIMEOncology,PumaBiotechnology,Roche,SanofiGenzyme,Springer,Takeda,Touchmedical,CMEOutfitters,Beigene,MedicalTrends,Peptomyc,Regeneron,SyneosHealthandgrantsfrom
11、GrantForOncologyInnovation(GOI),FundacinMerckSalud,outsidethesubmittedwork;IndependentMemberoftheBoardatGrfols.UDreportshonorariumasMemberoftheTumorAgnosticEvidenceGenerationworkingGroupofRoche,outsidethesubmittedwork.LPreportstobeanemployeeofHoffmann-LaRoche.NPreportstobeaGenentechemployeeandholdRo
12、chestocks.TGNTonreportstobeanemployeeofHoffmann-LaRocheandstockownershipofHoffmann-LaRoche.DMreportstobeanemployeeofHoffmann-LaRocheandstockownershipofHoffmann-LaRoche.SMreportstobeanemployeeofHoffmann-LaRoche.RSreportsconsultantoradvisoryroleinthelasttwoyearsforAstraZeneca,Bristol-MyersSquibb,Janss
13、en,MSD,Pfizer,Regeneron,Roche,Seattle Genetics and Takeda;speakerhonoriainthelasttwoyearsfromAmgen,AstraZeneca,Blueprint,EliLilly,GSK,MSD,Novartis,RocheandSandoz;DMCinthelasttwoyearsfromGenentech/RocheandTakeda;financialsupportforETOPandIBCSGtrials(presidentandscientificchair)fromAstraZeneca,Bristol
14、-MyersSquibb,Ipsen,MSD,Novartis,PierreFabre,RocheandPfizer.SPreportspersonalfeesfromAmgen,Abbvie,AstraZeneca,Bayer,Biocartis,BoehringerIngelheim,Bristol-MyersSquibb,Clovis,DaiichiSankyo,Debiopharm,EliLilly,F.HoffmaneLaRoche,FoundationsMedicine,Illumina,Janssen,Novartis,PharmaMar,Pfizer,Regeneron,San
15、ofi,SeattleGenetics,Takeda,MerckSharpandDohme,MerckSerono,Merrimack,Medscape,PhosphoplatinTherapeutics,Beigene,ImedexandgrantsfromAmgen,Astra-Zeneca,BoehringerIngelheim,Bristol-MyersSquibb,Clovis,F.HoffmaneLaRoche,Illumina,Novartis,Pfizer,MerckSharpandDohme,outsidethesubmittedwork.ZThasdeclarednocon
16、flictsofinterest.摘 要:背景 抗PD-1/PD-L1单药治疗(肿瘤免疫单药治疗(CIT-mono)或联合铂类化疗(CIT-chemo)目前是转移性NSCLC患者的一线治疗方案。本研究旨在比较CIT-mono或CIT-chemo治疗对PD-L1高表达即肿瘤比例评分或肿瘤细胞50%的非鳞状(Nsq)-NSCLC患者的疗效。方法 基于去识别信息的真实世界数据的回顾性队列研究,纳入2016年10月24日至2019年2月28日期间,接受CIT-mono或CIT-chemo一线治疗的PD-L1高表达的转移性Nsq-NSCLC患者,随访数据截至2020年2月28日。采用Kaplan-Mei
17、er法比较患者的总生存期(OS)和真实世界无进展生存期(rwPFS)。采用逆概率治疗加权法,根据影响预后的关键基线特征的差异调整风险比(aHR)。结果 应用CIT-mono治疗的PD-L1高表达Nsq-NSCLC患者较应用CIT-chemo治疗的患者年龄更大,且新发期肺癌更少。CIT-chemo组患者的中位随访时间为19.9个月,CIT-mono组为23.5个月,两组患者的中位OS和rwPFS无显著差异。对于既往无吸烟史的患者,与CIT-mono相比,CIT-chemo使患者的OS和rwPFS获得显著且有意义的改善,但是样本量较小(n=50;OS:HR=0.25,95%CI:0.070.83,
18、交互P=0.02;rwPFS:HR=0.40,95%CI:0.170.95,交互P=0.04)。结论 除了既往无吸烟史的患者亚组,对于一线CIT治疗方案,联合化疗并不能改善PD-L1高表达Nsq-NSCLC患者的生存结局。关键词:非鳞状非小细胞肺癌;PD-L1高表达;免疫治疗;化疗;回顾性队列中图分类号:R734.2开放科学(资源服务)标识码(OSID):0 引言通过检查点抑制剂(主要是抗PD-1/PD-L1)来恢复或增强抗肿瘤免疫反应的治疗策略,已成为无癌基因成瘾的晚期非小细胞肺癌(non-small-celllungcancer,NSCLC)治疗的一场革命。目前抗PD-1/PD-L1单药或
19、联合铂类化疗已成为晚期NSCLC一线标准治疗方案1。然而,比较抗PD-1/PD-L1和多西他赛二线治疗的研究显示,仅少数患者可获益于抗PD-1/PD-L1治疗,表明仍需寻找可靠的生物标志物来识别有疗效反应的患者2-5。在比较抗PD-L1单药治疗和细胞毒性化疗的多项研究中,尽管评估肿瘤细胞PD-L1表达水平的免疫组织化学方法存在一些差异,但PD-L1表达水平被证实可预测患者的疗效反应6以及无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)和总生存期(overallsurvival,OS)2-5。因此,在抗PD-1/PD-L1单药7-12或与抗CTLA-4联用12-14对比铂
20、类双药化疗的一线治疗研究中,PD-L1表达水平也已被用于筛选患者。上述研究表明,PD-1/PD-L1抑制剂仅能使PD-L1高表达(定义为在50%的肿瘤细胞中检测出PD-L1阳性)患者的OS显著获益,从而定义了帕博利珠单抗7、阿替利珠单抗10和西米普利单抗11一线治疗的新标准。与此同时,化疗联合抗PD-1/PD-L1抗CTLA-4在晚期NSCLC一线治疗方面也取得了新进展,其药理基础是化疗可引发免疫原性细胞死亡,使肿瘤微环境更有利于抗肿瘤免疫反应。细胞毒性化疗联合抗PD-1/PD-L1(抗CTLA-4)的期临床研究显示15-18,无论PD-L1表达水平如何,患者的OS均可延长。因此,现有证据支持
21、使用PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合铂类双药治肿瘤防治研究2023年第50卷第8期 CancerResPrevTreat,2023,Vol.50,No.8822疗PD-L1高表达(PD-L150%)的晚期NSCLC患者。然而,目前尚无比较单药和联合治疗的头对头研究。不过,现有临床研究中使用抗PD-1/PD-L1单药治疗出现早期疾病进展的患者比例似乎高于联合化疗。因此,临床医生往往需要根据临床实际情况选择治疗方案,对于侵袭性高或致命性肿瘤仍倾向联合化疗,而对于侵袭性低或由于合并症导致化疗耐受性差的患者倾向单药治疗。目前尚无证据表明免疫治疗联合化疗能显著增加长期获益的患者比例19。由于临床试验
22、中患者的筛选标准越来越严格,其结果很难适用于临床实践中的患者群体。而真实世界数据(real-worlddata,RWD)囊括了临床试验中被排除或人数占比较少的患者亚组,可作为科学性证据对随机试验进行补充。特别是在缺乏随机证据的情况下,来自RWD的证据有助于指导PD-L1高表达且无癌基因成瘾的晚期NSCLC患者的一线治疗方案选择20。本研究中,欧洲胸部肿瘤协作平台(EuropeanThoracicOncologyPlatform,ETOP)与罗氏公司合作,拟使用RWD模拟假设的临床试验。本研究回顾性使用了大型多中心真实世界癌症数据库的数据,旨在比较使用抗PD-1/PD-L1单药(肿瘤免疫单药治疗
23、(cancerimmunotherapy-mono,CIT-mono)或联合化疗(CIT-chemotherapy,CIT-chemo)治疗PD-L1高表达的晚期NSCLC患者的临床结局。1 方法1.1 研究设计与数据获取回顾性观察队列分析使用美国FlatironHealth电子健康记录(electronichealthrecord,EHR)衍生的去识别信息数据库的数据。该数据库是一个通过技术支持的图表抽象管理的纵向数据库,由去识别信息的患者结构化数据(例如人口统计学数据)和非结构化数据组成。在研究期间,去识别信息数据来源于美国约280个癌症诊所(约800个护理站点)。从EHR系统中选择了:在
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