Hedgehog信号通路在肝细胞癌发生发展中作用的研究进展.pdf
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1、山东医药2023 年第 63 卷第 25 期Hedgehog信号通路在肝细胞癌发生发展中作用的研究进展韦丽军1,2,潘丽英1,2,黄赞松1,2,钟国强1,2,林岩1,21 右江民族医学院附属医院消化内科 广西肝胆疾病临床医学研究中心,广西百色533000;2 右江民族医学院研究生学院摘要:肝细胞癌(HCC)起病隐匿,早期症状不典型,大多数患者确诊时已处于中晚期,通常失去了手术治疗的机会。迄今为止,HCC的发病机制仍不十分清楚,普遍认为与多种信号通路的异常激活或抑制有关。Hedgehog信号通路是一条非常经典的细胞信号传导通路,在胚胎发育和组织维持、更新、再生过程中发挥关键作用。在HCC中Hed
2、gehog信号通路异常激活,其异常激活可通过调控肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移等生物学行为,从而促进肿瘤的发生、发展,并且针对Hedgehog信号通路的靶向治疗有可能成为HCC新的治疗策略。关键词:肝细胞癌;Hedgehog信号通路;增殖;侵袭;迁移;自噬;肿瘤微环境doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2023.25.029 中图分类号:R735.7 文献标志码:A 文章编号:1002-266X(2023)25-0111-05肝癌是全球第六大常见癌症和第三大癌症死亡原因。肝细胞癌(HCC)是肝癌最常见的病理类型,占75%85%1。HCC起病隐匿,早期症状不典型,大多数患者确诊
3、时已处于中晚期,通常失去了手术治疗的机会,只能采取姑息性治疗,但其长期疗效并不能令人满意2。迄今为止,HCC发病的机制分子仍不十分清楚,普遍认为与多种信号通路的异常激基金项目:广西壮族自治区自然科学基金项目(2020JJA140192、2014GXNSFAA118143);广西壮族自治区科技基地和人才专项项目(桂科AD17129025-11);广西壮族自治区中医药管理局自筹经费科研课题(20210316);广西高校中青年教师科研基础能力提升项目(2021KY-0562);右江民族医学院硕士研究生创新计划项目(YXCXJH2022003)。通信作者:黄赞松(E-mail:)开放科学(资源服务)标
4、识码(OSID)18BUSI M,KEHL C,FRISVAD J R,et al.Metal artifact reduction in spectral X-ray CT using spectral deep learning J.J Imaging,2022,8(3):77.19PARK J,KIM S H,HAN J K.Combined application of virtual monoenergetic high keV images and the orthopedic metal artifact reduction algorithm(O-MAR):effect on
5、image qualityJ.Abdom Radiol(NY),2019,44(2):756-765.20LAUKAMP K R,GROBE HOKAMP N,ALABAR O,et al.Metal artifacts from sternal wires:evaluation of virtual monoenergetic images from spectral-detector CT for artifact reductionJ.Clin Imaging,2020,60(2):249-256.21ANHAUS J A,SCHMIDT S,KILLERMANN P,et al.Ite
6、rative metal artifact reduction on a clinical photon counting system-technical possibilities and reconstruction selection for optimal results dependent on the metal scenarioJ.Phys Med Biol,2022,67(11).doi:10.1088/1361-6560/ac71f0.22李嘉鹏,贾玉柱,曹玉林.新双源双能量CT单能谱成像技术在老年腰椎金属内固定术后的应用 J.中国现代医生,2020,58(35):116-
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9、i-energy CT J.J Med Imaging(Bellingham),2021,8(5):052104.27ISHIKAWA T,SUZUKI S,HARASHIMA S,et al.Metal artifacts reduction in computed tomography:A phantom study to compare the effectiveness of metal artifact reduction algorithm,model-based iterative reconstruction,and virtual monochromatic imaging
10、J.Medicine(Baltimore),2020,99(50):e23692.28WICHTMANN H M,LAUKAMP K R,MANNECK S,et al.Metal implants on abdominal CT:does split-filter dual-energy CT provide additional value over iterative metal artifact reductionJ.Abdom Radiol(NY),2022,48(1):424-435.29RAU A,STRAEHLE J,STEIN T,et al.Photon-counting
11、computed tomography(PC-CT)of the spine:impact on diagnostic confidence and radiation doseJ.Eur Radiol,2023.doi:10.1007/s00330-023-09511-5.(收稿日期:2023-04-17)111山东医药2023 年第 63 卷第 25 期活或抑制有关3-5,如MAPK、Notch、Wnt、PI3K/AKT/mTOR、Hedgehog 等信号通路。以往对于 Hedgehog信号通路的研究较少,近年随着研究不断深入,Hedgehog 信号通路在 HCC 中的作用逐渐被揭示。He
12、dgehog基因最初在果蝇的突变基因筛选中被发现,其在进化上高度保守。Hedgehog信号通路是胚胎发育分化所必需的,在胚胎发育早期处于激活状态,但当组织器官发育成熟后,该信号通路从激活状态逐渐转变为失活状态6。近年研究发现,在多种恶性肿瘤中Hedgehog信号通路异常激活,其异常激活能够促进肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移和多药耐药7。邵香香等8研究认为,Hedgehog 信号通路激活是胚胎肝细胞分化、增殖和极性所必需的,并在HCC的发生、发展中发挥重要作用。本文结合文献就Hedgehog信号通路在HCC发生、发展中作用的研究进展作一综述。1 Hedgehog信号通路概述 1.1Hedgehog信
13、号通路组成Hedgehog基因最初是在筛选果蝇的突变基因时被发现的,该基因突变会导致果蝇胚胎呈多刺小球状,如同刺猬一般,故名“Hedgehog”9。Hedgehog信号通路是胚胎发育分化的重要通路9,主要由分泌型糖蛋白配体Hh、跨膜蛋白受体Ptch、跨膜蛋白Smo、核转录因子Gli、类运动蛋白Cos2、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Fu和抑制因子 Sufu 等组成。目前,在哺乳动物中发现了 3 种Hedgehog同源基因,分别为SHH、IHH、DHH。这些同源基因虽然生理作用相似,但在胚胎发育分化中的作用不同。SHH可参与胚胎器官发育,如大脑、脊柱、中轴骨骼和四肢的形成等;IHH对软骨生长板发育和调节
14、至关重要;DHH主要负责雄性性腺分化和神经外膜发育10。SHH是目前研究最深入的配体,作为细胞间的信号因子,可通过自分泌或旁分泌机制调控细胞命运。1.2Hedgehog 信号通路功能在 Hh 缺失的情况下,Ptch可抑制Smo活性,从而抑制下游信号通路,这时信号通路下游的Gli与胞质蛋白结合,阻止Gli进入细胞核,从而抑制下游靶基因的转录。当Hedgehog信号通路活化后,Hh与Ptch结合导致Ptch失活并解除对 Smo 的抑制作用,活化的 Smo 将Hedgehog激活信号传递到细胞质中,最终通过Sufu将Gli从细胞质中释放出来,从而使Gli转运到细胞核,通过结合转录靶点而调节靶基因的表
15、达。Ptch作为一种12次跨膜蛋白,既是Hh配体的受体,也是Smo 的阻遏物。在哺乳动物中有两种 Ptch 的同源物,即Ptch1、Ptch2。Smo是一种与G蛋白偶联受体同源的7次跨膜蛋白,也是Hedgehog信号传递所必需的受体,通常被Ptch抑制。Gli家族是一类多功能转录因子,属于C2 H2型锌指结构蛋白。在Hedgehog信号通路中,Gli1作为转录激活因子,而 Gli2、Gli3既可作为转录激活因子又可作为转录抑制因子11。Gli是 Hedgehog信号通路末端的核执行因子,负责调控下游靶基因。Sufu是 Hedgehog信号通路的负性调节因子,通过与Gli结合,阻止Gli进入细胞
16、核,也可在细胞核内辅助其他蛋白抑制Gli活性,从而负反馈调控Hedgehog信号通路。参与Hedgehog信号转导的核内因子包括Ci/Gli、Fu、Sufu、Cos2、蛋白激酶A(PKA)等。其中,Hh、Smo、Ci/Gli、Fu起正调控作用,Ptch、Cos2、PKA起负调控作用。Hedgehog 信号通路在人体各种组织中广泛存在,但该信号通路激活受到严格调控,通过正负反馈调节靶基因的表达,从而形成复杂的调控网络。在肿瘤的发生、发展中,Hedgehog信号通路的激活途径有经典型和非经典型两种。经典型Hedgehog信号通路包括 Hh 配体(SHH、IHH、DHH)、Ptch 受体(Ptch1
17、、Ptch2)、Smo受体、Sufu和Gli转录因子(Gli1、Gli2、Gli3)。Hedgehog信号传递受靶细胞膜上Ptch、Smo两种受体控制。在无Hh配体和Ptch受体的情况下,Smo激活可导致Hedgehog靶基因的活化;Smo基因突变时,可出现与Hh基因突变相同的表征。在Hedgehog信号通路存在的情况下,Hh与Ptch结合导致Ptch失活并解除对Smo的抑制作用,具有活性的Smo将Hedgehog激活信号传递到细胞质中,最终通过Sufu将Gli从细胞质中释放出来,从而使Gli转运到细胞核,通过结合转录靶点而调节靶基因的表达。相反,在缺乏Hh配体的情况下,Ptch抑制Smo从而
18、导致下游基因的失活。非经典型Hedgehog信号通路分为三种类型:型是Ptch介导的Hedgehog信号通路,不依赖于下游Smo/Gli,进一步又分为两个亚型:A和B型,其中A型是Ptch介导的不依赖于下游Smo/Gli的细胞凋亡、B型是一种Ptch介导的不依赖于Smo/Gli的细胞周期调控;型是Smo 介导的 Hedgehog 信号通路;型是 Gli 介导Hedgehog信号通路,不依赖于Gli的任何上游信号。目前,对于非经典型Hedgehog信号通路的作用机制仍不十分清楚。事实上,非经典型Hedgehog信号通路似乎是经典型Hedgehog信号通路不起作用时的一条备用通路。此外,非经典型H
19、edgehog信号通路似乎是细胞毒性或炎症应激下机体利用的一种逃逸方式 11。2 Hedgehog 信号通路在 HCC 发生、发展中的作用 Hedgehog信号通路在正常细胞的生长、分化中发挥关键调控作用,一旦某一基因成分发生突变或112山东医药2023 年第 63 卷第 25 期异常,Hedgehog信号通路就会被激活。当Hedgehog信号通路激活时,Hh与Ptch结合解除了Ptch对Smo的抑制作用,Smo进入细胞质并激活下游转录因子Gli,从而诱导目的基因的表达,进而调控细胞生长、增殖和分化。在成人健康肝细胞中几乎不表达Hh配体,而在酒精中毒、脂肪变性、胆汁淤积或病毒感染等慢性损伤时,
20、肝细胞会产生Hh配体激活Hedgehog信号通路。SICKLICK等12研究表明,与非肿瘤细胞相比,肿瘤细胞Smo过表达并激活了Hedgehog信号通路。国内罗小军等13研究发现,SHH和Gli2在HCC细胞系(HepG2、Huh7)和HCC组织中高表达。这些研究结果证实,Hedgehog 信号通路激活能够参与HCC的发生、发展。2.1调控肿瘤细胞增殖恶性增殖是肿瘤细胞的特征之一。在脊椎动物中,SHH与Ptch1结合解除了对信号转导蛋白和 Smo 的抑制作用,然后传递Hedgehog信号以激活下游蛋白,诱导目的基因的表达。Gli2不仅能调节与细胞增殖直接相关的基因转录,如MYC、CCND1/2
21、、CCNB1和CCNE,还能调节编码转录因子的基因表达,如 FOXM1。FOXM1 可调节细胞周期蛋白表达。TPX2是一种促癌基因,是FOXM1的直接下游靶点。WANG等14研究报道,抑制Hedgehog信号通路可下调TPX2表达,从而减轻SHH诱导的HCC细胞增殖;敲低FOXM1,TPX2表达会降低,HCC 细胞生长受到抑制。由此推测,FOXM1 可能通过靶向调控 TPX2 表达驱动 HCC 细胞增殖。此外,有研究发现,通过选择性Smo抑制剂抑制Hedgehog信号通路,可诱导DNA合成减少,显著降低HCC细胞的增殖、侵袭和迁移,并且其抑制作用呈剂量和时间依赖性15。在我国,乙型肝炎病毒(H
22、BV)感染是导致HCC发生的主要原因。HBV X基因编码的 HBx蛋白在HBV相关HCC中发挥重要作用。作为一种多功能的反式激活蛋白,HBx不仅可改变抑癌基因的表型而介导HCC细胞形成,还可促进HCC细胞增殖并抑制其凋亡16。已有研究证实,HBx不仅能诱导SHH、Ptch1和Gli2产生,还能直接与Gli1作用,增加Hh靶基因的反式激活,从而促进HCC的发生、发展17。研究表明,表达HBx蛋白的转基因(HBxTg)小鼠在56月龄时出现肝炎和脂肪变性,89月龄时出现增生性结节,12 月龄时 100%出现 HCC 18。随着鼠龄增长,HBxTg小鼠HBx、Gli2、SHH表达均有所增加。HBxTg
23、小鼠经 Smo 抑制剂 Vismodegib(GDC-0449)治疗后Gli2、SHH表达下调,肿瘤生长明显受到抑制18。越来越多证据表明,非编码 RNA 与 HCC 的发生、发展密切相关,如 miRNA、circRNA19。LI等20研究报道,上调miR-132表达可抑制SHH表达,从而抑制 HCC 细胞增殖并诱导其凋亡。除此之外,circ-0036412被发现可通过Hedgehog信号通路促进HCC细胞增殖并阻遏细胞周期进程21。以上研究表明,Hedgehog信号通路可通过多种机制调控HCC细胞的增殖、凋亡、迁移等生物学过程。2.2调控肿瘤细胞侵袭和迁移恶性肿瘤具有侵袭性和转移性特征。上皮
24、间质转化(EMT)在恶性肿瘤细胞的黏附、侵袭和迁移中具有重要作用。EMT的重要特征是上皮标志物(如E-cadherin)表达降低或缺失和间充质标志物(如N-cadherin、Vimentin、波形蛋白)表达增加。有研究表明,CCL2可通过激活Hedgehog 信号通路诱导 HCC 细胞侵袭和 EMT。HCC细胞经Smo抑制剂处理,E-cadherin表达上调,Snail、Vimentin表达下调,从而降低了HCC细胞的侵袭能力;Gli1下调可阻断CCL2诱导的Snail、Vimentin表达上调和E-cadherin表达下调 22。许秋然等 23 研究亦发现,Gli1表达与Vimentin表达
25、呈正相关关系,与E-cadherin表达呈负相关关系,表明Hedgehog信号通路可诱导与HCC细胞侵袭和迁移相关的EMT过程。Snail是一种编码具有锌指结构的转录因子,参与多种肿瘤细胞 EMT 后获得侵袭和迁移能力。YANG等24研究发现,Snail不仅可通过下调E-cadherin表达降低细胞黏附力,还可通过上调 MMP-2、MMP-9表达诱发 HCC 细胞 EMT 并促进其侵袭和迁移。MMPs属于锌依赖性内肽酶家族,几乎能降解所有的细胞外基质成分,在恶性肿瘤的侵袭和转移中发挥重要作用。有研究报道,SHH 信号可通过激活PI3K/AKT、FAK/AKT信号通路上调MMP-2、MMP-9表
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