2-羟基-4-甲氧基苯乙酮在有机合成中的应用.pdf
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1、第4 7卷/第4期/2 0 2 3年7月河北师范大学学报/自然科学版/J O U R N A LO FH E B E IN O R M A LU N I V E R S I T Y(N a t u r a lS c i e n c e)V o l.4 7N o.4J u l.2 0 2 3文章编号:1 0 0 0-5 8 5 4(2 0 2 3)0 4-0 3 8 0-1 4收稿日期:2 0 2 2-0 9-1 0;修回日期:2 0 2 2-1 1-1 1基金项目:陕西省科技厅社会发展科技攻关项目(2 0 2 2 S F 3 5 6,2 0 2 1 S F 3 8 2);陕西省教育厅科研项目(
2、2 1 J K 0 5 6 9,2 1 J S 0 0 3);陕西理工大学2 0 2 2年研究生创新基金(S L G Y C X 2 2 2 7)作者简介:安超娜(1 9 9 8),女,甘肃敦煌人,硕士研究生,研究方向为天然产物分子结构修饰.通信作者:田光辉(1 9 7 0),男,教授,硕士生导师,研究方向为药物活性分子筛选.E-m a i l:t i a n g h s n u t.e d u.c n2羟基4甲氧基苯乙酮在有机合成中的应用安超娜,王乙颖,刘存芳,任传清,张 强,田光辉(陕西理工大学 陕西省催化基础与应用重点实验室,陕西 汉中 7 2 3 0 0 0)摘要:2羟基4甲氧基苯乙酮
3、(丹皮酚),因其特殊的结构而具有显著的药理活性,常被作为先导物用于构建多种衍生物.综述了在丹皮酚中的羰基、酚羟基、乙酰基中的甲基、苯环等活性位点上进行反应来制备丹皮酚衍生物,重点讨论了丹皮酚衍生物的合成过程和产物种类,简单论述了其药理活性,以期为丹皮酚在有机合成中的精细化深加工应用提供参考.关键词:2羟基4甲氧基苯乙酮;合成;衍生物;中间体中图分类号:Q9 3 8.3 文献标志码:A d o i:1 0.1 3 7 6 3/j.c n k i.j h e b n u.n s e.2 0 2 3 0 3 0 1 1A p p l i c a t i o no f 2 h y d r o x y4
4、 m e t h o x y a c e t o p h e n o n e i nO r g a n i cS y n t h e s i sANC h a o n a,WANGY i y i n g,L I UC u n f a n g,R E NC h u a n q i n g,Z HANGQ i a n g,T I ANG u a n g h u i(S h a a n x iK e yL a b o r a t o r yo fC a t a l y s i s,S h a a n x iU n i v e r s i t yo fT e c h n o l o g y,S h a
5、 a n x iH a n z h o n g 7 2 3 0 0 0,C h i n a)A b s t r a c t:2 h y d r o x y 4 m e t h o x y a c e t o p h e n o n e(P a e o n o l)w i t hu n i q u es t r u c t u r ea n ds i g n i f i c a n tp h a r-m a c o l o g i c a l a c t i v i t y i so f t e nu s e da sal e a di nt h ec o n s t r u c t i o n
6、o fv a r i o u sd e r i v a t i v e s.T h i sa r t i c l er e v i e w e dt h ep r e p a r a t i o no fP a e o n o ld e r i v a t i v e sb yr e a c t i o n so na c t i v es i t es u c ha sc a r b o n y l,p h e n o l i ch y d r o x y l,m e t h y l o f t h ea c e t y l,a n db e n z e n er i n g i nt h
7、eP a e o n o l,e t c.T h es y n t h e s i sp r o c e s sa n dp r o d u c t t y p e so fP a e-o n o ld e r i v a t i v e s w e r ee m p h a t i c a l l yd i s c u s s e d,a n dt h e i rp h a r m a c o l o g i c a la c t i v i t i e s w e r eb r i e f l yd i s c u-s s e d.T h ew o r kp r o v i d e dr
8、e f e r e n c e sf o rt h ef i n ea n dd e e pp r o c e s s i n ga n da p p l i c a t i o no fP a e o n o l i no r g a n i cs y n t h e s i s.K e yw o r d s:2 h y d r o x y4 m e t h o x y a c e t o p h e n o n e;s y n t h e s i s;d e r i v a t i v e s;i n t e r m e d i a t e s2羟基4甲氧基苯乙酮俗称为丹皮酚(P a e
9、o n o l),是由乙酰基、酚羟基、甲氧基、苯环等基团构成的,且具有独特结构的一种天然产物1,也是较为重要的有机合成中间体2.丹皮酚中的乙酰基中的羰基基团因碳氧双键电荷分布不均匀而具有显著活性,可参与多种反应,如与硫代氨基脲、盐酸羟胺、肼等亲核试剂发生亲核加成反应3;酚羟基可进行烷基化,能与苯磺酰基侧链偶联等;酚羟基和甲氧基的强供电子作用使苯环的3位和5位更容易被修饰,因而丹皮酚常被作为构建复杂活性物质的先导化合物4-7.目前,研究者们不断挖掘丹皮酚及其衍生物在抗炎8-9、降血糖1 0-1 1、抗肿瘤1 2-1 5、保护神经1 6-1 8等生物活性方面的潜在作用,并开拓构建丹皮酚衍生物的新途
10、径1 9-2 0.丹皮酚在天然产物中分布广泛,可直接从牡丹皮、徐长卿等中药材中提取2 1-2 2,也可通过多种方法进行合成.丹皮酚的来源丰富、廉价易得,为其结构改造和精深加工提供了充足的原料.图1 丹皮酚的结构及修饰F i g.1 S t r u c t u r ea n dM o d i f i c a t i o no fP a e o n o l丹皮酚因其具有活性显著和多活性位点的特点,可应用于构建 结 构 稳 定、性 能 优 异、用 途 更 为 广 泛 的 新 型 化 合物2 3-2 4,如图1所示,以丹皮酚为前体构建衍生物的途径可分为5大类.本文中,笔者综述了近年来丹皮酚应用于有机合
11、成中的研究进展.1 羰基修饰1.1 丹皮酚噻唑类衍生物丹皮酚噻唑类衍生物的合成路线如图2所示.王妙等2 5以乙醇为溶剂、浓H2S O4为催化剂,丹皮酚(A 1A 1)与硫代氨基脲反应2 0h得到丹皮酚氨基硫脲(A 2A 2),产率为7 5.2%,A 2A 2再分别与取代基不同的溴代苯乙酮发生缩合、环化反应得到丹皮酚噻唑类衍生物(A 3 aA 3 a3 e3 e),其中N4(2羟基苯基)噻唑2基2羟基4甲氧基苯乙酮腙(A 3 bA 3 b)和N4(2甲氧基苯基)噻唑2基2羟基4甲氧基苯乙酮腙(A 3 dA 3 d)的产率分别为8 2.3%和8 7.9%.T s a i等4以乙醇为溶剂、碘为催化剂
12、,A 1A 1与硫脲发生缩合、环化反应得到2氨基噻唑前体(A 4A 4),以四氢呋喃(TH F)为溶剂,A 5A 5与对位不同取代的苯磺酰氯在K2C O3碱催化作用下反应得到丹皮酚2氨基噻唑类衍生物(A 5 aA 5 a5 g5 g).抗癌活性测试结果显示,这些噻唑类衍生物对受试癌细胞体系都有细胞毒性,其中N4(2羟基4甲氧基苯基)噻唑2基4甲氧基苯磺胺(A 5 cA 5 c)对AG S细胞(胃癌细胞)和HT 2 9细胞(人结肠癌细胞)的抑制效果最好.F u等2 6以A 1A 1和2氯乙基吗啉为原料、丙酮(A C E)为溶剂,在K2C O3碱催化作用下反应1 2h得到14甲氧基2(2吗啉乙氧基
13、)苯基 乙酮(A 6A 6),产率为9 0%,以乙醇为溶剂、碘为催化剂,A 6A 6与硫脲反应1 21 6h得到吗啉O丹皮酚氨基噻唑(A 7A 7),产率为4 9%.图2 丹皮酚噻唑类衍生物的合成路线F i g.2 S y n t h e s i sR o u t eo fP a e o n o lT h i a z o l eD e r i v a t i v e s1.2 丹皮酚席夫碱类衍生物丹皮酚席夫碱类衍生物的合成路线如图3所示.J i a n g等2 7以A 1A 1、炔丙基胺和叠氮化苯基为原料、C u(OA c)H2O和抗坏血酸钠为催化剂、二甲基亚砜(DM S O)为溶剂,通过三组
14、分“一锅法”在7 0下反应183得到含1,2,3三唑结构的丹皮酚席夫碱衍生物(B 1 aB 1 a1 j1 j),如(E)5甲氧基2(1(1苯基1 H 1,2,3三氮唑4基 甲基)亚氨基)乙烷基)苯酚(B 1 aB 1 a)、(E)2(1(12羟苯基1 H 1,2,3三氮唑4基)甲基)亚氨基)乙基)5甲氧基苯酚(B 1 dB 1 d),这2种衍生物的产率分别为8 6%和7 8%.抗肺癌活性测试结果表明,(E)2(1(12氟代苯基1 H 1,2,3三氮唑4基)甲基)亚氨基)乙基)5甲氧基苯酚(B 1 cB 1 c)和(E)2(1(13氯苯基1 H 1,2,3三氮唑4基)甲基)亚氨基)乙基)5甲氧
15、基苯酚(B 1 iB 1 i)对肺癌A 5 4 9细胞株的抑制活性较好,其I C5 0分别为4 5.1,7 8.9m o l/L.刘存芳等2 8以乙醇为溶剂,用浓HC l和无水醋酸钠调节p H=4,A 1A 1与硫代氨基脲在8 59 0下发生缩合反应得到丹皮酚席夫碱(B 2B 2),产率为6 1%,B 2B 2再与二水氯化铜在甲醇溶剂中回流0.5h得到丹皮酚席夫碱铜配合物(B 3B 3),产率为5 3%.抗菌活性测试结果表明,B 2B 2和B 3B 3对大肠埃希氏菌、白假丝酵母菌等有较强的杀灭作用.纪孟姣等2 9以A 1A 1和甘氨酸为原料、乙醇为溶剂,控温5 0下反应得到含席夫碱结构的丹皮酚
16、亚胺基乙酸钾(B 4B 4),产率为7 0%,以N,N二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂、K2C O3为碱性催化剂,B 4B 4与溴代烷烃在4 0 下反应得到丹皮酚溴代烷基酯衍生物(B 5 aB 5 a5 e5 e),产率大于6 0%.袁金伟等3 0以A 1A 1和L甘氨酸甲酯盐酸盐为原料、二乙胺为溶剂,在4 5下反应1 0h得到丹皮酚氨基酸酯席夫碱衍生物(B 6 aB 6 a6 e6 e).康建军等3 1通过A 1A 1与乙二胺、1,3丙二胺、水合肼反应得到丹皮酚席夫碱衍生物双(2 羟基4 甲氧基甲基苄基)二亚胺、双(2 羟基4 甲氧基甲基苄基)乙二亚胺、双(2 羟基4 甲氧基甲基苄基)1,3丙二
17、亚胺,产率均大于7 0%,这3种丹皮酚席夫碱衍生物对O-2有清除效果.彭永练等3 2借助A 1A 1与非甾体抗炎药发生缩合反应得到布洛芬 丹皮酚缩乙醇胺酯、酮洛芬 丹皮酚缩乙醇胺酯等6种丹皮酚席夫碱衍生物,产率均大于6 0%,且均能明显减少小鼠前列腺素E2(P G E2)的含量.图3 丹皮酚席夫碱类衍生物的合成路线F i g.3 S y n t h e s i sR o u t eo fP a e o n o l S c h i f fB a s eD e r i v a t i v e s1.3 丹皮酚肟类衍生物羟基丹皮酚肟类衍生物的合成路线如图4所示.刘志平等3 3以乙醇为溶剂,用醋酸钠调
18、节p H呈弱酸性,A 1A 1与羟基羟胺在7 5下反应24h得到丹皮酚羟基肟(C 1C 1),产率为9 7.6%,A 1A 1与甲氧基羟胺肟化得到丹皮酚甲氧肟醚(C 2C 2),产率为8 5.8%,A 1A 1与苄氧基羟胺肟化得到丹皮酚苄氧醚(C 3C 3),产率为8 7.9%.汪283图4 羟基丹皮酚肟类衍生物的合成路线F i g.4 S y n t h e s i sR o u t eo fH y d r o x yP a e o n o lO x i m eD e r i v a t i v e s波等3 4以二甲基乙酰胺(DMA)为催化剂,A 1A 1与氯化亚砜(S O C l2)在室
19、温下反应3h得到2乙酰基5甲氧 基 苯 基 乙 酸 酯(C 4C 4),产 率 为8 3.7%,以吡啶为溶剂,C 4C 4与盐酸羟胺在5 0下反应5h得到2(1羟基亚胺基)乙基5甲氧基苯乙酸酯(C 5C 5),产率为9 2.7%.王蓉等3 5以DMF为溶剂、N a OH为碱性催化剂,A 1A 1与卤代烃在4 5 下反应0.5h得到羟基丹 皮酚 醚(C 6 aC 6 a6 g6 g),产率为7 2.1%8 2.6%,以乙醇为溶剂、吡啶为催化剂,C 6 aC 6 a6 g6 g与盐酸羟胺在5 0下反应得到羟基丹 皮 酚 肟(C 7 aC 7 a 7 g7 g),产 率 为8 0.6%9 1.2%,
20、其中C 7 a,7 b,7 gC 7 a,7 b,7 g的抗血小板聚集活性是阿司匹林的2倍以上,有较好的应用前景.苄基丹皮酚肟类衍生物的合成路线如图5所示.顾宏霞等3 6以DMF为溶剂、N a OH为碱性催化剂,A 1A 1与氯苄在4 5下发生亲核取代反应得到苄基丹皮酚(C 8C 8),产率为7 2.2%,以吡啶为溶剂,C 8C 8与盐酸羟胺在5 0下反应得到苄基丹皮酚肟(C 9C 9),产率为9 1.2%,以DMF为溶剂,冰浴中搅拌使C 9C 9与1,4二溴丁烷发生取代反应得到苄基丹皮酚肟溴代丁基醚(C 1 0C 1 0),产率为8 1.3%,以乙腈为溶剂,在p H=89条件下,C 1 0C
21、 1 0与结构不同的有机胺反应得到苄基丹皮酚肟胺基醇醚类衍生物(C 1 1 aC 1 1 a1 1 e1 1 e),如苄基丹皮酚肟4(4乙基哌嗪基)丁基醚(C 1 1 aC 1 1 a),产率为7 4.7%.这些苄基丹皮酚肟衍生物的抗血小板聚集活性测试结果表明,苄基丹皮酚肟4(二乙胺基)丁基醚(C 1 1 cC 1 1 c)和苄基丹皮酚肟4(吗啉基)丁基醚(C 1 1 eC 1 1 e)的抗血小板凝聚能力相对较强,有开发应用的潜力.图5 苄基丹皮酚肟类衍生物的合成路线F i g.5 S y n t h e s i sR o u t eo fB e n z y lP a e o n o lO x
22、 i m eD e r i v a t i v e s3831.4 丹皮酚腙类衍生物丹皮酚腙类衍生物的合成路线如图6所示.陈根强等3 7以乙醇为溶剂,A 1A 1与苯磺酰肼在室温下反应3h得到丹皮酚苯磺酰腙(D 1D 1),产率为6 5%,以三乙胺(E t3N)二氯甲烷溶液为溶剂,D 1D 1与取代基不同的磺酰氯在室温下反应得到丹皮酚苯磺酰腙衍生物(D 2 aD 2 a2 e2 e),产率为8%1 0%.杀虫活性测试结果表明,与母体丹皮酚相比,丹皮酚苯磺酰腙类衍生物的杀虫活性提高了,发生碘化反应时取代基不同其对应丹皮酚苯磺酰腙衍生物的杀虫活性不同,取代基为萘环时杀虫活性最高,为开发新型杀虫剂提
23、供了思路.马献力等3 8以乙醇为溶剂,A 1A 1与水合肼反应4h得到(E)2(1肼基乙基)5甲氧基苯酚(D 3D 3),产率为9 1.1%,以乙醇为溶剂,D 3D 3与取代苯甲醛在7 0 下反应26h得到N苄叉丹皮酚腙(D 4 aD 4 a4 g4 g),N(3硝基苄叉基)丹皮酚腙(D 4 dD 4 d)、N(4溴苄叉基)丹皮酚腙(D 4 gD 4 g)等的产率为5 0.5%9 1.9%,其中N(2氟苄叉基)丹皮酚腙(D 4 bD 4 b)和N(4氟苄叉基)丹皮酚腙(D 4 cD 4 c)对金黄色葡萄球菌的最小抑制浓度(M I C)分别为4,2m g/L.刘志平等3 3以A 1A 1和水合肼
24、为原料,在6 0 下搅拌反应2h得到(E)2(1肼基乙基)5甲氧基苯酚(D 3D 3),以乙醇为溶剂,D 3D 3与芳香醛在6 0下回流反应14h得到丹皮酚腙衍生物(D 5 aD 5 a5 e5 e),如丹皮酚苄氧醚、丹皮酚甲氧肟醚等,产率为7 5%8 7.9%,其中N(4羟基亚苄基)丹皮酚腙(D 5 bD 5 b)对胃癌细胞S G C 7 9 0 1的抑制活性较强.庞富华等3 9基于活性拼接原理,将基团腙引入到A 1A 1中,使A 1A 1与水合肼、芳香醛反应得到芳甲叉基丹皮酚腙衍生物,其对金黄色葡萄球菌的M I C值为2g/m L.图6 丹皮酚腙类衍生物的合成路线F i g.6 S y n
25、 t h e s i sR o u t eo fP a e o n o lH y d r a z o n eD e r i v a t i v e s2 酚羟基上键合修饰2.1 丹皮酚醚类衍生物丹皮酚醚类衍生物的合成路线如图7所示.P a o等4 0以丙酮为溶剂,A 1A 1与R C l在K2C O3碱催化作用下发生亲核取代反应得到丹皮酚O烷基化产物(E 1 aE 1 a1 c1 c).治疗脂蛋白巨噬细胞脂质聚集的实验分析表明,E 1 aE 1 a有抑制脂质聚集的潜力,为未来抗动脉硬化药物的研发带来福音.楚小晶等4 1以丙酮为溶剂、K I为催化剂,A 1A 1与1,4二溴丁烷在室温下反应1 4
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