阈下抑郁动物模型的造模与评价方法研究进展.pdf
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1、山东医药2023 年第 63 卷第 23 期阈下抑郁动物模型的造模与评价方法研究进展申鹏云1,孙小茁2,周胜元21 天津中医药大学研究生院,天津301617;2 天津中医药大学第二附属医院治未病中心摘要:阈下抑郁(SD)是一种是常见心理亚健康状态,又称亚健康抑郁状态,建立一种与人类相似的SD动物模型是防治和了解该病复杂性及相关机制的重要工具。一般来说,SD动物模型是通过一定应激源引起行为情绪变化,诱发脑神经、分子生物学异常来进行构建的,常用的造模方法有不完全性慢性不可预知性温和刺激法、药物诱导法、阈下社会挫败应激法、光周期紊乱法、快速眼动睡眠剥夺法、基因突变法等,通常模型建造是否成功可通过行为
2、学评价(蔗糖偏好实验、悬尾实验、高架十字迷宫实验、明暗箱实验、旷野实验、强迫游泳实验)、体征观察、体质量测定、脏器指数、脑成像等方法进行评判。虽然当前SD动物模型的造模方法与评价方法众多,但缺乏统一标准。因此,研究者应根据实际需求选用合适的造模方法和模型评价方法,以获取最佳的实验结果。关键词:动物模型;心理亚健康;药物诱导法;阈下社会挫败应激法;行为学评价;脏器指数;阈下抑郁doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2023.23.029 中图分类号:R749 文献标志码:A 文章编号:1002-266X(2023)23-0111-04抑郁症(MDD)是一种慢性精神疾病,也是最
3、严重的精神疾病之一,其能够损害人的精神以及躯体功能,已经成为21世纪自杀率上升的重要原因1。阈下抑郁(SD)是处于健康和 MDD 之间的一种状态,指具有某些抑郁的临床症状,但由于病程或者症状不满足MDD诊断标准的一种状态或一类个体2,具体表现为轻度焦虑、精神紧张、情绪失落、兴趣减退、敏感善疑、思维减慢、烦躁失眠等3。根据亚健康的定义,SD属于心理亚健康状态,具有向疾病或健康状态转变的特点4,这一观点也得到了张金鹏等5、有明妍等6研究的支持。相较于健康人群,SD人群更容易发展为MDD。研究发现,许多SD患者在随访中有持续的抑郁症状,1/31/2的患者报告基金项目:天津市教委科研计划项目(2021
4、ZD022)。通信作者:周胜元(E-mail:)开放科学(资源服务)标识码(OSID)21JI Y Y,ZHANG S X,KANG Y,et al.Effects of endogenous dopamine induced by low concentration atropine eye drops on choroidal neovascularization in high myopia mice J.Int J Ophthalmol,2023,16(7):1034-1040.22MOTZ C T,CHESLER K C,ALLEN R S,et al.Novel detection
5、 and restorative levodopa treatment for preclinical diabetic retinopathy J.Diabetes,2020,69(7):1518-1527.23KIM M K,AUNG M H,MEES L,et al.Dopamine deficiency mediates early rod-driven inner retinal dysfunction in diabetic mice J.Invest Ophthalmol Vis Sci,2018,59(1):572-581.24CHESLER K,MOTZ C,VO H,et
6、al.Initiation of L-DOPA treatment after detection of diabetes-induced retinal dysfunction reverses retinopathy and provides neuroprotection in ratsJ.Transl Vis Sci Technol,2021,10(4):8.25LEE Y J,JEON H Y,LEE A J,et al.Dopamine ameliorates hyperglycemic memory-induced microvascular dysfunction in dia
7、betic retinopathy J.FASEB J,2022,36(12):e22643.26LEE Y J,JUNG S H,KIM S H,et al.Essential role of transglutaminase 2 in vascular endothelial growth factor-induced vascular leakage in the retina of diabetic miceJ.Diabetes,2016,65(8):2414-2428.27STEINLE J J.Review:role of cAMP signaling in diabetic re
8、tinopathy J.Mol Vis,2020,26:355-358.28FIGUEROA A G,BOYD B M,CHRISTENSEN C A,et al.Levodopa positively affects neovascular age-related macular degeneration J.Am J Med,2021,134(1):122-128.29SHARMA R,GEORGE A,NIMMAGADDA M,et al.Epithelial phenotype restoring drugs suppress macular degeneration phenotyp
9、es in an iPSC model J.Nat Commun,2021,12(1):7293.30STOFKOVA A,ZLOH M,ANDREANSKA D,et al.Depletion of retinal dopaminergic activity in a mouse model of rod dysfunction exacerbates experimental autoimmune uveoretinitis:a role for the gateway reflex J.Int J Mol Sci,2021,23(1):453.(收稿日期:2023-05-24)111山东
10、医药2023 年第 63 卷第 23 期有中度功能障碍,10%25%的患者会在几年内发展成 MDD。因此,虽然 SD 还未达到 MDD 的程度,但是如果任其发展,将带来严重的后果,是一种不可忽视的疾病7-8。SD动物模型的建立对于探索其发病机制具有重要意义,有助于减少其发病并指导其治疗。但目前医学界对于SD的认知还处于起步阶段,动物实验更少,原有的动物模型也几乎是由MDD 动物模型演化而来,更有部分研究直接照搬MDD动物模型,且关于SD模型的评价方法也缺少统一的标准。本文对SD动物模型的造模方法与评价方法作一综述,为研究者根据实际需求选用合适的造模方法和模型评价方法提供参考。1 SD动物模型的
11、造模方法 SD 属于心理亚健康状态,处于健康与疾病之间。在动物实验中,通常使用小鼠和大鼠模拟SD症状,可以通过测量动物的行为表现、神经递质水平、神经元活动等指标来评估动物是否出现了SD症状,并探讨其可能的治疗方法。由于SD与MDD是平行的两个概念,而二者之间也存在递进关系,所以SD与MDD动物模型的造模方法基本一致,都是通过给予模型动物一定应激源,如孤养、空瓶应激、昼夜颠倒等,模拟人类不健康生活和习惯引起的抑郁情绪等。但是,要使实验动物在研究期间能够维持SD状态,还需要进一步研究验证实验中的应激源刺激量和造模时间9。目前常用的SD造模方法有不完全性慢性不可预知性温和刺激法、药物诱导法、阈下社会
12、挫败应激法、光周期紊乱法、快速眼动睡眠剥夺法、基因突变法等。1.1不完全性慢性不可预知性温和刺激法在使用这个方法造模过程中,动物会接连受到各种不同类型的应激,如冷水浴、电击、不规律饮食和水源、孤养、空瓶刺激、光源紊乱等,而且应激的种类和时间都是无法预测的,该模型可以模拟出长期慢性压力对人们产生的负面影响。一般情况下,MDD动物模型的建立会在28 d内每日施加不规律的刺激,而SD动物模型可以间隔时间给予应激源。孟彦10在建立心理亚健康动物模型时,仅在21 d的应激期里每天给予空瓶刺激10 min,再随机选取其中9 d予以饮食不规律、昼夜紊乱、社会挫败应激;该造模方法与慢性不可预知性温和刺激法的模
13、型建立方法完全相同,只不过是在刺激量以及时间上有所缩短,来模拟人类生活中相对较轻的负面影响而形成的SD状态;经过验证,该法并未造成大鼠明显生理病理改变,仅有轻微焦虑、活动减少等表现,也表明了该方法是可行的。1.2药物诱导法在使用该方法建立的模型中,研究者会使用一些特定的药物及方法诱发抑郁和焦虑等情绪障碍,常用的药物有利血平、激素(去甲肾上腺素、氢化可的松、皮质酮、促肾上腺皮质激素)、五羟色氨、苯丙胺、育亨宾、阿朴吗啡等。其中,利血平诱导法最为常用且成熟,激素诱导仅次于利血平诱导法。使用该方法建立的模型可以帮助研究者更好地理解药物对情绪障碍的影响机制。在MDD动物模型建立过程中,每天需按体质量注
14、射一定量药物,诱导时间为1042 d11。目前还没有研究使用药物来诱导建立SD模型,但冯飞等12研究发现,利血平4 mg/kg是建立MDD模型最为合适的剂量。因此,如果使用该法诱导建立SD模型时可以相对减少药物剂量以及缩短诱导时间。药物诱导的动物模型既可预测抗抑郁药物的治疗效果,还能探索抑郁的潜在机制,操作简便、易行,多用于抗抑郁药物的初筛。1.3阈下社会挫败应激法阈下社会挫败应激法是将实验动物暴露于反复的社交压力下,比如在一个竞争性的社交环境中与强壮的同伴对抗13。这种持续的社交压力会导致实验动物出现多种行为和生理学改变,包括情绪和认知缺陷、代谢障碍、免疫功能受损等。相较于慢性社交挫败应激模
15、型,该方法降低了刺激强度和刺激周期,引起小鼠轻度快感缺乏和不明显的社交回避行为,可以模拟现实生活中同辈压力带来的情绪失落、敏感善疑等SD表现。当前有研究采用该方法建立动物模型用于检测小鼠对应激刺激的敏感性14,尚未应用在SD动物造模中,仍需进一步研究验证。1.4光周期紊乱法光周期是调节动物在24 h内生物节律的重要因素之一,光周期紊乱法是指通过改变光照时间和暗度扰乱其生物节律,从而导致其产生抑郁表现的一种方法。光作为外部刺激,可通过视网膜和松果体传递到大脑中枢神经系统,导致身体产生一系列激素和神经传递物质的变化,并影响到生物钟的节律。动物如果被暴露在相对较长的黑暗时段中,这种环境可以模拟出季节
16、性情感障碍,即冬季抑郁症,主要表现为沮丧、焦虑、厌食、失眠以及焦虑等。根据发病机制可以适度调整光周期来建立SD动物模型,这个模型对于理解动物的行为和代谢适应具有重要意义,也可反映环境因素对生物体生理学调节的重要性15-16。1.5快速眼动睡眠剥夺法在使用这个方法建立模型时,实验动物会被隔离在一个新环境中,并且在睡眠时会受到强制性干扰,如轻微电击等。胡晓辉等17使用小平台水环境法将大鼠放置在高于水面112山东医药2023 年第 63 卷第 23 期1 cm的水槽中,睡眠时肌张力降低的大鼠会落入水中,从而剥夺其睡眠,导致其出现抑郁样行为,且发现剥夺时间与抑郁行为的严重程度呈正相关关系。相关研究表明
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