以肝肿大为主要表现的多器官AL型淀粉样变性1例.pdf
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1、医学新知 2023 年 8 月第 33 卷第 4 期 New Medicine,Aug.2023,Vol.33,No.4285http:/实践与交流DOI:10.12173/j.issn.1004-5511.202209054基金项目:国家自然科学基金面上项目(82072753)#共同第一作者通信作者:刘静,博士,主任医师,博士研究生导师,Email:liujing_GI 施先艳,主任医师,Email:以肝肿大为主要表现的多器官AL型淀粉样变性1例 陈亚男1,2,3#,刘家龙1,2,3#,李奕璋1,2,3,张记霞1,2,3,施先艳1,2,3,刘 静1,2,31.武汉大学中南医院消化内科(武汉
2、430071)2.湖北省肠病医学临床研究中心(武汉 430071)3.肠病湖北省重点实验室(武汉 430071)【摘要】免疫球蛋白轻链(amyloid light,AL)型淀粉样变性也称为原发性系统性淀粉样变性,是一种蛋白质构象疾病,是由于不溶性纤维蛋白的异常折叠和沉积在器官或组织的细胞外区域,致使受累脏器功能衰竭的一种临床综合征。由于 AL 型淀粉样变性发病率低且临床表现复杂,其诊断具有挑战性,多器官累及的病例更加罕见。本文报道了 1 例多器官累及的 AL 型淀粉样变性,旨在为相关临床诊疗及预后提供参考。【关键词】淀粉样变性;轻链型淀粉样变性;多器官累及A case of amyloid l
3、ight amyloidosis involving multiorgan with hepatomegaly as the main manifestationYa-Nan CHEN1,2,3#,Jia-Long LIU1,2,3#,Yi-Zhang LI1,2,3,Ji-Xia ZHANG1,2,3,Xian-Yan SHI1,2,3,Jing LIU1,2,31.Department of Gastroenterology,Zhongnan Hospital of Wuhan University,Wuhan 430071,China2.Hubei Clinical Center of
4、Intestinal and Colorectal Diseases,Wuhan 430071,China3.Hubei Key Lab of Intestinal and Colorectal Diseases,Wuhan 430071,China#Co-first author:Ya-Nan CHEN and Jia-Long LIUCorresponding author:Jing LIU,Email:liujing_GI;Xian-Yan SHI,Email:【Abstract】Amyloid light(AL)amyloidosis,also known as primary sys
5、temic amyloidosis,is a protein conformation disease,and is a clinical syndrome of functional failure of affected organs due to abnormal folding and deposition of insoluble fibrin in the extracellular region of organs or tissues.The diagnosis of AL-type amyloidosis is challenging because of its low i
6、ncidence and complex clinical manifestations,and cases of multiple organ involvement are even rarer.We reported a case of AL-type amyloidosis with multiple organ involvement in order to provide refference for related diagnosis,treatment and prognosis.【Keywords】Amyloidosis;Light chain amyloidosis;Mul
7、tiple organ involvement 医学新知 2023 年 8 月第 33 卷第 4 期 New Medicine,Aug.2023,Vol.33,No.4286http:/表1 实验室检查结果 Table 1.Laboratory data指标结果参考范围GGT(U/L)622857 ALP(U/L)46730120 ALT(U/L)39950 AST(U/L)901540 ALB(g/L)23.64055 PT(s)19.09.412.5 TT(s)21.210.316.6 CHOL(mmol/L)11.265.18 TG(mmol/L)2.981.7 LDL-C(mmol/L
8、)8.953.37 LPa(mg/L)1 301.60300 IgE2540.0100.0Upro阳性(+)阴性(-)24 hTP(g/h)2.570.000.15/24 ESR(mm/h)23015 uKAP(mg/L)33.418.5 uLAM(mg/L)1 78050 2-MG(ug/L)698.10300 uALB(mg/L)3 59030 uTRF(mg/L)149.02.12 U-IgG(mg/L)359.6 Free-Lam(mg/L)2405.7126.30 Free-Kap(mg/L)6.23.319.4 注:GGT:谷胺酰转移酶;ALP:碱性磷酸酶;ALT:丙氨酸氨基转移酶
9、;AST:天冬氨酸氨基转移酶;ALB:白蛋白;PT:凝血酶原时间;TT:凝血酶时间;CHOL:胆固醇;TG:甘油三酯;LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇;LPa:脂蛋白a;IgE:免疫球蛋白E;Upro:尿蛋白;24 hTP:24小时尿蛋白;ESR:红细胞沉降率;uKAP:尿液轻链;uLAM:尿液轻链;2-MG:尿2-微球蛋白;uALB:尿白蛋白;uTRF:尿转铁蛋白;U-IgG:尿免疫球蛋白G;Free-Lam:游离链;Free-Kap:游离链淀粉样变性是由于不溶性纤维淀粉样蛋白沉积在器官或组织的细胞外区域,致使受累脏器功能衰竭的一种临床综合征,可累及全身多个器官系统1。其发病机制尚不明确,但可
10、以肯定的是不溶性纤维蛋白的异常折叠和沉积是器官功能障碍和衰竭的关键2。临床上根据淀粉样蛋白的类型对其进行病理分类,研究显示超过 32 种不同的蛋白质被认为与淀粉样变性的发病机制有关,其中最常见的是免疫球蛋白轻链(amyloid light,AL)型3。AL 型淀粉样变性临床表现复杂多样,多取决于受累器官。任何器官均可能受累,但脑实质除外,受累器官主要包括心脏(70%)、肾脏(60%)、肝脏(20%)、胃肠道(15%)、外周(15%)或自主神经系统(10%)和软组织(10%)4。其临床表现多样,加上检验结果、影像学检查缺乏特异性,该病通常难以诊断或被误诊。本文报道 1 例涉及多个器官较为罕见的A
11、L 型淀粉样变性病例,以期为 AL 型淀粉样变性多器官累及的临床诊疗及预后提供参考。本研究经武汉大学中南医院医学研究伦理委员会批准(批号:临研伦2022200K)并获患者知情同意。1 临床资料患者,男,52 岁,2022 年 3 月因“上腹痛伴呕吐、流涎 6 个月”收入武汉大学中南医院。患者入院前 6 个月无明显诱因出现间断上腹部隐痛,进食后缓解,伴有恶心、呕吐、流涎、反酸、腹胀、黑便,无吞咽困难、腹泻、呼吸困难、泡沫尿、胸闷、胸痛等不适,曾在院外行中医治疗2 个月未见好转,上腹部疼痛逐渐加重。病程中有间断头晕,甚至晕倒,自起病以来,体重减轻约 10 kg,体力下降易疲倦。幼时有黄疸性肝炎病史
12、,当时治愈,既往无慢性病病史,家族史无特殊。查体:体温 36.5,脉搏 68 次/min,呼吸 19 次/min,血压 110/61 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),无眼周紫癜,无肝掌、蜘蛛痣,皮肤巩膜无黄染,营养不良,舌体肥大。腹部平软,上腹部有压痛无反跳痛,明显肝肿大伴压痛以及肝脏质地偏硬,右锁骨中线肋缘下方 5 cm 处触诊肝脏,脾肋下未及,移动性浊音阴性,双侧下肢中度凹陷性水肿。心肺、神经系统查体未见明显异常。入院后完善血清学检查,具体结果见表 1。检验结果提示明显的肝肾功能受损,最特异性的结果为谷胺酰转移酶(GGT)和碱性磷酸酶(ALP)水平显著升高,但是肝酶指标丙氨酸
13、氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)仅有轻度升高,同时伴有血清白蛋白水平的明显下降,凝血酶原时间(PT)和凝血酶时间(TT)有明显的延长,凝血因子 X 缺乏。其次,生化指标提示大量蛋白尿、低蛋白血症和高脂血症。随后完善多系统影像学检查,其中磁共振胆胰管成像(MRCP)提示:肝脏体积增大(图1-A),肝脏多发囊肿,胆总管上段纤细;超声提示:双肾肾实质弥漫性改变,左心室壁增厚(13 mm)伴左心室射血分数正常(图 1-B),结合临床考虑心肌淀粉样改变,三尖瓣轻度关闭不全。结合上述检查结果,患者被高度怀疑淀粉样医学新知 2023 年 8 月第 33 卷第 4 期 New Medicin
14、e,Aug.2023,Vol.33,No.4287http:/变性诊断。进一步的游离轻链检测如下:血清 免疫球蛋白(Ig)轻链,240 mg/L;Ig 轻链,6.2 mg/L;尿液 轻链,1 780 mg/L;尿液 轻链,33.4 mg/L(表 1)。淀粉样变性最重要的诊断依据依赖于病理性活检。考虑患者凝血功能差,肝脏穿刺可能会有大量出血的风险,首先进行了胃肠镜检查,行胃体和直肠黏膜活检,但病理结果为阴性。随后进行骨髓穿刺活检,苏木精-伊红染色切片显示嗜酸性淀粉样物质沉积在骨髓中(图1-C),刚果红染色阳性(图 1-D)。骨髓细胞的免疫表型分析表明异常单克隆浆细胞占所有有核细胞的 9.5%。基
15、因检测方面,白血病融合基因定量测定提示 WT1 基因表达阴性,Ig 基因重排检测到 IgH、IgK 和 IgL 基因单克隆性重排基因片段。淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)诊断相关基因突变检测:骨髓 DNA 未检测到 MYD88L265P 基因突变。荧光原位杂交(FISH)可见 9%的细胞IGH 基因断裂阳性,建议加做双色融合探针明确,未见明显 1q21 及 1p32 拷贝数异常,未见 p53 基因异常缺失。可见 9%的细胞 IGH-CCND1 基因融合阳性,信号主要为两个融合。未见明显 IGH-FGFR3 基因融合。结合患者的所有检查,多发性骨髓瘤诊断不充分,患者最终被诊断为原发性系统性淀粉样变性,
16、AL 型,IGH-CCND1 基因融合。根据骨髓活检、血清学指标、影像学检查和临床表现(表 2),确定患者病变累及肝脏、肾脏、心脏、神经系统、软组织和消化道。患者入院时予以护肝、抗感染、补充白蛋白和凝血因子、利尿等对症支持治疗。确诊为系统性 AL 型淀粉样变性后,立即开始以下治疗方案:A图1 磁共振胆胰管成像(MRCP)、心脏超声和骨髓组织病理学检查结果Figure 1.Pathological results of MRCP,cardiac ultrosound and bone marrow tissure注:A:MRCP显示肝脏增大;B:心脏超声测得左心室壁厚度为13 mm(12 mm)
17、;C:苏木精-伊红染色切片显示嗜酸性淀粉样物质沉积在骨髓中;D:刚果红染色在骨髓中显示出特征性的淀粉样蛋白沉积BDC表2 受累器官和诊断表现Table 2.Affected organs and clinical features受累器官诊断表现肝脏ALP和GGT指标升高,但肝酶水平正常;异常凝血象;体重减轻;MRI显示肝脏肿大肾脏24小时尿蛋白0.5 g/d;高脂血症;低蛋白血症;超声显示双肾肾实质弥漫性变化心脏舒张期左心室厚度12 mm;三尖瓣功能不全(排除其他心脏病)神经系统体位性低血压;胃排空障碍胃肠道呕吐;胃轻瘫;消化不良软组织舌体肥大;流涎;跛行医学新知 2023 年 8 月第 3
18、3 卷第 4 期 New Medicine,Aug.2023,Vol.33,No.4288http:/沙利度胺100 mg/d;第14天,地塞米松10 mg/d;第 1,4,8,11 天,硼替佐米(1.3 mg/m2)1.9 mg;第 5,11 天,环磷酰胺 400 mg/d。治疗后,患者流涎、腹痛、恶心、呕吐等症状明显缓解,但血清学指标无明显改善。淀粉样变性化疗是一个多周期的过程,患者出院后未再次入院治疗,随访至 3 个月时患者死亡。2 讨论淀粉样变性是由于蛋白质异常折叠和沉积于细胞外引起的一种临床综合征,根据淀粉样蛋白沉积部位的不同分为系统性与局限性。AL 型淀粉样变性,也称为原发性系统性
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