逍遥丸治疗黄褐斑的分子机制:基于整合网络药理学和生物信息学方法.pdf
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1、Correspondi基础研究论著2112023年6 月第30 卷第3期皮肤性病诊疗学杂志逍遥丸治疗黄褐斑的分子机制:基于整合网络药理学和生物信息学方法潘素跃,古胡敏,王朴,黄巧,阝陈东宇,王红心,杨晓雨,樊文龙,何玉清21.广东医科大学,广东东莞523808;2.东莞市寮步医院,广东东莞523400摘要目的通过生物信息学方法分析逍遥丸的有效活性成分,从而了解其治疗黄褐斑的分子机制。方法去通过BATMAB-TCM、G e n e Ca r d s、CT D、G EO 等数据库查找逍遥丸的有效活性成分及其靶点蛋白和人类黄褐斑相关的作用靶点,构建有效活性成分疾病靶点的网络图;使用STRING数据库
2、构建蛋白互作网络,再进行基因本体(GO)和基因组百科全书(KEGG)富集分析;最后通过分子对接的方法验证有效活性成分和共同靶点。结果逍遥丸中含有当归素、1-甲基-2-十二烷基4-喹诺酮、麦角胺、棕榈酸、山箭酸、王二酸、视黄醇等多个关键活性成分,可能通过作用在AKT1、INS、T NF、T P53、IL I、K C-NAI、PPA RG、JU N等核心基因表达的蛋白上参与黄褐斑的治疗。KEGG富集分析所涉及的通路包括神经活性配体-受体相互作用、逆行内源性大麻素信号通路、多巴胺能突触、CAMP信号通路、非酒精性脂肪性肝病、促性腺激素释放激素分泌等。分子对接显示TNF-麦角胺、IL1B-麦角胺、PP
3、ARG-麦角胺、JUN-麦角胺结合能均-9 kcal/mol。结论逍遥丸主要通过抑制核转录因子,降低IL-1和TNF-的炎性级联反应,发挥抗炎和抗氧化的作用;同时,通过清除自由基、抑制黑色素合成和抗衰老等,对黄褐斑起到治疗作用关键词逍遥丸;黄黄褐斑;网络药理;分子对接;作用机制Bioactive components and molecular mechanisms of Xiaoyao pill in the treatment of chloas-ma:based on integrated network pharmacology and bioinformatics methodsPA
4、N Suyue,HU Min,WANG Pu,HUANG Qiao,CHEN Dongyu,WANG Hongxin,YANGXiaoyu,FAN Wenlong,HE Yuqingl-?1.Guangdong Medical University,Dongguan 523808,China;2.Dongguan Liaobu Hospital,Dongguan 523400,Chinang author:HE Yuqing,E-mail:dr.hyg AbstractObjectiveTo analyze the active ingredients of Xiaoyao Pill and
5、its molecularmechanisms in the treatment of chloasma.Methods The active ingredients of Xiaoyao Pill,itstarget proteins and the targets related to human chloasma were searched through BATMAB-TCMdatabase,GeneCards database,CTD database and GEO database,and the network diagram of ac-tive ingredient-dis
6、ease targets was constructed.STRING database was used to construct protein in-teraction network,followed by GO and KEGG enrichment analysis.Finally,the active ingredientsand common targets were verified by molecular docking.ResultsXiaoyao Pill contained manyD0I:10.3969/j.issn.1674-8468.2023.03.005通信
7、作者:何玉清,博士生导师,E-mail:d r.h y q h o t m a i l.c o m基金项目:国家自然科学基金(8 17 7 3312);广东省“扬帆计划引进紧缺拔尖”人才项目(2 0 14330 0 5);东莞市社会发展重点项目(2 0 2 118 0 0 9 0 5552)212JDiagnTherDermatonereol,Jun.2023.Vol.30,No.3key active ingredients such as angelica,1-methyl-2-dodecyl-4-quinolone,ergotamine,palmiticacid,behenic acid
8、,azelaic acid,and retinol,which possibly regulated expression of proteins re-lated to core genes such as AKT1,INS,TNF,TP53,ILIB,KCNA1,PPARG,and JUN,resul-ting in the improvement of melasma.KEGG enrichment analysis revealed that the pathways in-volved in the action of Xiaoyao Pill included neuroactiv
9、e ligand-receptor interactions,retrogradeendocannabinoid signaling,dopaminergic synapses,CAMP signaling,nonalcoholic fatty liver dis-ease,and gonadotropin-releasing hormone secretion.Molecular docking showed that the bindingenergies of TNF-ergotamine,ILIB-ergotamine,PPARG-ergotamine and JUN-ergotami
10、ne were all-9 kcal/mol.ConclusionsIn addition to scavenge of free radicals,inhibition of melaninsynthesis and anti-aging,Xiaoyao Pill can also inhibit nuclear transcription factor and reduce theinflammatory cascade reaction of IL-1 and tumor necrosis factor-,resulting in anti-inflammationand antioxi
11、dation,consequently leading to improvement of chloasma.KeywordsXiaoyao pill;chloasma;network pharmacology;molecular docking;mech-anism of action黄褐斑是一种慢性、面部色素沉着获得性增加的皮肤病。据最新统计,该病在亚洲女性育龄阶段的发病率达30%。研究发现,该病的三大发病因素主要是日光照射、遗传易感性和性激素水平变化,同时黑素合成增加、炎性级联反应、皮损处血管增生以及皮肤屏障严重受损均参与了黄褐斑的发生1-1。目前临床上治疗黄褐斑的方法较多,如局部用药、
12、化学剥离剂、激光和光疗以及中医治疗3 等,但治疗后无法达到理想状态。黄褐斑易复发以及可引起刺激、炎症发生后色素沉着等并发症的特点,使其成为美容领域难以解决的问题4-5O近年来,临床上越来越重视中医在皮肤病治疗中的作用。中医学认为,黄褐斑多为肝郁化火,肾精亏虚,气滞血瘀,脾虚痰湿导致运行滞涩,颜面失养而发病。因此,黄褐斑常伴肝郁血瘀证,应从疏肝理气、活血化瘀等方面加以治疗7 。逍遥丸是调和肝脾、疏肝解郁的名方,为治疗郁证的常用方剂。方中柴胡疏肝解郁,当归养血活血,白芍养血柔肝,茯苓、白术培土健脾,共起疏肝解郁,调和肝脾之效,其疗效确切,能够快速缓解临床症状,且复发率低8 。但其有效成分及治疗机制
13、尚不清楚。因此,本研究利用生物信息学、中药网络药理学以及分子对接等手段,鉴定逍遥丸中与治疗黄褐斑作用相关的有效成分,并探讨疾病发生过程的关键靶点,以了解其发病机制,并为临床治疗提供新的策略。1材料与方法1.1有效成分一靶点互作网络的构建通过中医药分子机制生物信息学数据库(BATMAB-TCM,http:/bionet.ncpsb.org/bat-man-tcm/)对逍遥丸的组成成分进行检索,并筛选其有效成分及对应的靶基因,其标准为 Score cut-off 值2 0。同时在 GeneCards(https:/www.gen-ecards.org/)、CT D(h t t p:/c t d b
14、 a s e.o r g/)和 GEO(https:/www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)三个数据库中检索黄褐斑相关基因。将有效成分对应的靶基因与疾病相关基因进行映射,获得药物一疾病所共有的靶点基因,以此构建逍遥丸有效成分一靶点互作网络1.2蛋白互作网络的构建将前面得到的共同靶点基因导人到STRING数据库(https:/St r i n g-d b.o r g/),构建蛋白互作网络,设置蛋白相互作用阈值为0.4,优化网络关系图,并通过Cytoscape3.9.1中的CytoNCA工具计算Degree网络的拓扑学参数,筛选出排名前8的PPI网络核心基因进行后续分子对接。1.3G
15、O 和KEGGG富集分析使用R软件包clusterProfiler(version3.14.3)进行基因本体(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析,以获得基因集富集的结果。以P0.05为显著富集筛选条件,并将结果绘制2132023年6 月第30 卷第3期皮肤性病诊疗学杂志成气泡图进行可视化分析。1.4分子对接分析对筛选出的最重要的前8 个基因进行分子对接分析。在Uniprot数据库(https:/www.uni-prot.org/)中搜索所选基因编码的受体蛋白,确定逍遥丸在治疗黄褐斑中的核心靶点相关的活性成分,使用PubChem 网站(https:/pubchem.ncbi.n
16、lm.nih.gov/)检索活性成分的二维结构,并使用ChemBio3D21.0.0.38软件转化为自由能最低的三维结构;通过PDB数据库(https:/www.rcsb.org/)获得核心靶标的3D结构,并通过PyMOL2.5软件删除多余的水分子以及小分子配体;使用AutoDockTools1.5.6软件将蛋白质和药物成分转换为PDBQT格式文件并识别活性口袋;使用AutodockVina软件进行分子对接;将对接结果进行可视化。2结果2.1有效成分和潜在靶点的筛选检索BATMAB-TCM数据库,共筛选出7 4个有效成分,删去重复获得的411个药物靶基因。分别从GeneCards和CTD数据库
17、中获得了2 8 和18478个与黄褐斑相关的基因。对从GEO检索到的GSE72140数据集进行标准化,按照1 Log2FoldChangeI1.5和P0.05进行筛选,结果得到49 1个差异表达基因,并通过绘火山图(图1A)和热图(图1B)进行可视化。对上述3个数据库的数据集取并集,去除重复部分,共获得18830个黄褐斑相关基因,再将药物靶基因和疾病相关基因取交集,最后得到37 3个共同靶基因(图1C)。Expression0SampleGroup:LesionalNon lesionalRegulated1IOXDI24.5-LOC101929268AUp-regulatedSampleGr
18、oupORIJI2LOC101928834EGF224.0-VDowr-rguatedCTD-2076M151LOC101927814LRRC25CSHL.I3.5-DISCILOC101927274CDAK8KLK9SERPINB3ISERPINB4ERPLVB3VEDCI2HOC62.5LOC285181SENCR1.OC101928098RD3MIKXRP11-18114.11INC009271.5LINC00672MRGPRX3RP11-457116.2ZCCHCL31.0-RE3AGPR173TSHRPMIEI0.5-COMIPLINC00641CPRIS80.0-KR1B10K09
19、10281/GMDS-AS1IF1TLOC101930405-1.5-1.0-0.50.00.51.01.52.01AEEFIAIP42ESPXTlog2(FoldChange)LOC283454REXOIENTHDTIGIAIVOR22-1/IGLVIVO22-1WBP2NLRARSSTK32BMAPKSIPIDNUAIP4HDNAJAIP4CTTITTDFEB114NFROG2P2RY8L.OC102724814RP11-332H18.4PRI-PRR4PRR4TCeReceptarV-alphuregionirTRAV9-2uTRAV9.2DrugDiseaseEIF3CBIKCKMZN
20、F33BIZNF33BADAM8COLGASC9ort15zHOXKAT0-HOXA9/HOXASHIMIR196BHOXA7LINCCOLO57THRB-ITLUITHRB-ITILOC285593RP11-201A31LOC1019282513837318157BC044614NIRLAT7DHG(O.)(2%)(97.8%)PNZ-ASIERVMER6I-1C2Lori8sLOC101929378PROXI-ASIRP11-324L171LOCL00506124/TTCZ1BCXorISIAIICXortSIBGOLTIA1CRPIL305063OC101928666DRDIOC1005
21、06107IGHMIGHATIAGHAZMIR142RUNXT-ITIIGHAGHAMIGHA2HIGHDIGHGIGHG2IGHG3AVPRIBIGHMWIGHV4-311BLOC101928937USHZA图1逍遥丸有效成分和疾病潜在靶点的筛选1A:G SE7 2 140 火山图;1B:G SE7 2 140 热图;1C:药物靶基因和疾病相关基因的交集Figure1Screening of effective components and potential targets of Xiaoyao Pill.1A:GSE72140 volcano map;1B:GSE72140 heat m
22、ap;1C:The intersection of drug target genes and disease-related genes.214J Diagn Ther Dermato-Venereol,Jun.2023.Vol.30,No.32.2逍遥丸活性成分与黄褐斑基因网络构建通过Cytoscape3.9.1软件构建逍遥丸活性成分与黄褐斑靶点基因的网络关系图(图2)。其中蓝色箭头代表靶点基因,橙色三角形代表逍遥丸的有效活性成分,标签中的文字大小以“Between-ness决定。排名前7 的有效成分为:当归素(An-gelicin,W24,betweenness=29 165.69 55
23、8)、1-甲基-2-十二烷基-4-喹诺酮1-Methyl-2-Dodecyl-4-1h】-Quinolone,W30,betweenness=26 117.962 31、麦角胺(Ergotamine,W22,betweenness=19 310.908 62)、棕榈酸(Hexadecanoic Acid,W 34,b e t w e e n n e s s =17070.56 598)、山裔酸(Decanoic Acid,W 2 6,b e-tweenness=17 070.56598)、壬二酸(AzelaicAcid,W9,betweenness=17070.56598)、视黄醇(Retin
24、ol,W41,betweenness=13 325.353 99)。WDHDICEBPAEOME8HOSPHOLOH1A3OPRK1COLOCHRNA7KCNKAKCNA2IPINSBCHEHTR2CCFTRILBPPARD.COX4I1ESHRGLTAPROZMHR3ADORA2ASALL1ADAM8CHRNABOCLNPCYTIBDHRS3/KORCILHTH1BP4HA1COX8AVCAMGATMKCINA1ACHEFAUP2ALDH3A1FAUS1POLA1,SCINIAPDE4DGU-ATCBSPROS1APAF1ADUY1CNR1SLC1A3CHRNAZABRG3KCINC3LGA
25、LSOPCYTIARDH13AGRTPLOD3HDAC2FECHKCND3CUBNNAEIHTR4SBCLZAPOAZFAUS2SDHAF2.OXGTTKCNUSACVRLIAPLPTHTR2AOGOHCOX7A1ABATCACNA1DKCNU3KCNASRETSATNOO1ABUATACSS2PDE3BTPMTHMGCRPLD1ADRA1ATHaDXiaoyaoACSL3RXRGARSCN2BGABRG2CHRNB4CHRNB2TPKTLRATADRA2BKONEZCOL2TA1CKMTIAKCNA10TCNTIFINGNR4C2R6P3BGLAPACJLTIMPDHGABRASGABRG1
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