胃癌抗体偶联药物不良事件的发生机制及管理策略.pdf
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1、综述与讲座胃癌抗体偶联药物不良事件的发生机制及管理策略 复旦大学附属中山医院肿瘤防治中心 复旦大学附属中山医院循证医学中心 通讯作者,:上海 复旦大学附属中山医院肿瘤内科徐晓晶,余一祎,刘 青,于 珊,冯 艺,刘天舒,【摘 要】胃癌是一种发病率高且预后较差的消化道恶性肿瘤。人表皮生长因子受体()与胃癌的发生和发展密切相关,也作为重要的治疗靶点而被各大临床指南推荐。近年来,新一代抗体偶联药物()通过特定的连接子将靶向 的特异性抗体和高杀伤性的细胞毒药物偶联起来,通过靶向化疗的方式将细胞毒性药物释放至肿瘤细胞并将其杀死,该独特作用机制已在多种实体肿瘤中展示出优异的临床疗效。其中,德曲妥珠单抗和维迪
2、西妥单抗已获得批准,并应用于 阳性的晚期胃癌患者的临床治疗。为帮助临床医生更好的认识和应用 药物,本文对当前胃癌领域 药物的常见不良反应谱进行梳理,并探讨其发生机制与临床管理策略,旨在惠及更多胃癌患者。【关键词】晚期胃癌;抗体偶联药物;不良事件;发生机制;管理策略中图分类号:文献标识码:文章编号:():,:,:【】(),(),【】;背 景我国胃癌发病人数高居世界首位,新发患者的比例占全世界范围的 。据 年数据统计,我国胃癌新增病例为 万,死亡病例为 万,严重影响着国民健康。与其他胃癌高发国家相比,我国胃癌的早期检出率低,近一半的患者确诊时已为晚期,且治疗手段相对匮乏,预后不佳,中位生存期不足一
3、年。人表皮生长因子受体(,)是表皮生长因子受体家族中的一员,与肿瘤发生、发展密切相关。研究发现包括胃癌在内的多种恶性肿瘤均呈现 过表达或基因扩增。一项中国多中心回顾性分析和基于全球胃癌 调研的中国人群结果显示,我国胃癌患者的 阳性率约为。年 研究结果的问世,首次证实了曲妥珠单抗联合化疗对 阳性晚期胃癌患者疗效显著,为晚期胃癌患者开启了抗 治疗先 临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ,河。但是曲妥珠单抗在二线治疗上疗效有限,研究发现曲妥珠单抗联合紫杉醇未能改善既往接受过曲妥珠单抗联合铂 氟尿嘧啶治疗并出现疾病进展的胃癌患者的预后。此外,其他抗 药物的临床研究,如拉帕替尼的 研究和 研究、帕妥珠单
4、抗的 研究,在晚期胃癌的探索中均以失败告终,表明胃癌抗 治疗仍面临巨大挑战。抗体偶联药物(,)是一类通过连接子将可识别特定肿瘤抗原的单克隆抗体与具有细胞毒性的载药偶联而成的靶向生物制剂;其作用机制是单克隆抗体通过与肿瘤细胞表面靶抗原特异性结合,形成 药物抗原复合物,复合物通过内化作用进入细胞,其连接子部分被细胞内溶酶体降解,从而释放载药,导致肿瘤细胞死亡。因此,药物结合了抗体的高靶向性和小分子细胞毒性药物的高抗肿瘤活性,提高了细胞毒性药物的治疗效果,且减少了其毒副作用。恩美曲妥珠单抗(,)是首个在实体瘤中获得美国食品药品监督管理局()批准的 药物,但在一项针对 阳性晚期胃癌患者进行的研究中,未
5、能改善患者的生存获益。新型 药物如德曲妥珠单抗(,)和维迪西妥单抗(,)等的出现,为 阳性晚期胃癌患者带来新的希望。的一项期随机对照临床研究()结果显示,与化疗组相比,接受 治疗的 阳性胃或胃食管交接处腺癌患者的客观缓解率显著提高(,),并成为胃癌领域中首个实现后线长生存获益的 药物;基于该项研究 已在日本、美国、欧洲等全球多个国家和地区获批,适用于 阳性晚期胃或胃食管交接处腺癌患者的治疗。的一项 期单臂临床研究结果显示,接受 治疗的 过表达局部晚期或转移性胃癌患者的客观缓解率为 ,中位 为 个月,中位 为 个月;国家药品监督管理局通过优先审评审批程序附条件同意 在中国上市,适用于至少接受过
6、种系统化疗的 过表达局部晚期或转移性胃癌患者的治疗。此外,其他新型 药物,如、等在陆续开展胃癌领域的探索。目前,以 为代表的 药物在 阳性晚期胃癌患者中显示了卓越的疗效,并为晚期胃癌患者的后线治疗提供了新选择。为帮助临床医生更好地应用和管理 药物,本文对在治疗晚期胃癌患者中出现的不良事件进行了汇总,探讨了其发生机制、并梳理了可行的管理方案,以期更好的惠及胃癌患者。药物常见不良事件目前,胃癌患者接受不同 药物(如、等)发生的不良事件,按照影响的器官组织主要分为:血液学毒性,如贫血、血小板减少、中性粒细胞减少等;非血液学毒性,如消化道毒性、肝脏毒性、神经毒性、肺毒性、心脏毒性、眼毒性、输液反应等,
7、。血液学毒性血液学毒性是 药物治疗中常见的不良事件之一,常表现为全血细胞的三系降低,包括贫血、血小板减少、中性粒细胞减少等,严重时往往影响用药周期。在接受、治疗的胃癌患者中,均观察到了血液学毒性(表)。治疗相关的贫血、血小板减少、中性粒细胞减少的发生率分别为 、。治疗的患者上述三种不良事件的发生率分别为 、。同样的,在 治疗的患者中出现以上三种常见血液毒性的比例分别为、,且血液学异常已被列入 药品说明书的注意事项中,提示在接受 治疗过程中少数患者可能会继发血液学异常相关的感染。此外,在 治疗的胃癌患者中也观察到不低的血液学毒性(表)。非血液学毒性 消化道毒性 消化道毒性是肿瘤治疗中常见的不良事
8、件,在化学疗法、靶向治疗、免疫疗法中均可观察到,药物亦是如此,主要表现为恶心、呕吐、腹泻等,但通常为轻度(表)。其中,接受 治疗的胃癌患者发生任何等级的恶心、呕吐、腹泻事件的发生率相对较高,分别为 、,但大多数为 级,药品说明书中也提到,具有中度致吐风险,因此,对接受 治疗的患者建议给予预防性止吐药物,详见安全性管理章节。接受 的胃癌患者任何等级的恶心、呕吐、腹泻事件的发生率分别为 、,且在其说明书中针对恶性肿瘤患者(例,其中 例为胃癌患者)进行的安全性评估研究中,发生消化道毒性的患者转归未恢复或未痊愈。除上述常见消化道毒性外,在 的 研究中也观察到上消化道出血的严重不良事件,发生率为(),且
9、 例患者发生因上消化道出血的死亡事件;在接受 的胃癌患者中同样观察到上消化道出血(,)及肠梗阻(,)的严重不良事件。肝脏毒性 药物引起的肝脏毒性主要表现为血清转氨酶升高,在、及 治疗胃癌的研究中均出现了天门冬氨酸氨基转移酶(,)和丙氨酸氨基转移酶(,)升高。其中 观察到较高的肝毒性,任何等级的 和 的发生率分别为 和 ,在其药品说明中的多项临床研究(包括胃癌及其他肿瘤)的安全性结果显示,接受 治疗的患者转氨酶升高的中位发生时间为 天(范围:天),的患者自行或经过治疗后可痊愈或缓解,但有 的患者转归未恢复或未痊愈,因此,转氨酶升高被列为 药品说明书中的注意事项。在 及 中同样观察到不同程度的 和
10、 升高,发生率分别为 和 、和 ,且 临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ,说明书的黑框警告也提示既往接受 治疗的患者中已经出现过肝毒性、肝衰竭及死亡。神经毒性 神经毒性主要表现为周围神经病变,包括周围神经细胞和神经纤维的功能障碍,临床特征为四肢无力、麻木、疼痛。药物引发的神经毒性以周围神经病变为主,多见于以 为载药偶联的 药物中,主要表现感觉神经损伤,比如各种感觉减退、感觉过敏等,严重者可能出现无法行走直至卧床不起等的重度依赖状态,。接受 的胃癌患者中,的患者出现了感觉减退,并且根据其药品说明书,在包括胃癌在内的多个实体瘤中发生 级感觉减退(,)的患者,大部分(,)患者转归未恢复或未痊愈,因
11、此感觉减退也列为 药品说明书中的注意事项。同样在 治疗的胃癌患者中,也发生了 的任何等级的周围神经病变,其中 级以上的事件发生率为 。肺毒性 肺毒性也是抗肿瘤治疗中常见的不良事件之一,在哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂、化疗药物、药物、免疫检查点抑制剂等中均有发生。其中 药物引起的肺毒性主要表现为间 质 性 肺 病(,)或肺炎。是一组以弥漫性肺实质病变、肺泡炎症以及间质纤维化为主要特征的异质性疾病,轻症时无明显临床特征,随着病情发展,会出现呼吸困难、干咳、乏力、发热、皮疹等全身症状。在胃癌抗 治疗的 药物中,肺毒性的发生率约为 ,大部分为轻症(级),。有 的患者发生 相关的 事件,中位发生时间为
12、天(范围:天),在经过对症治疗后全部患者获得恢复或痊愈,包括发生 级 的患者。在接受 治疗的胃癌患者,有 的患者发生 肺炎,且大部分为 级(),中位发生时间为 天(天),经过对症治疗后大多数患者(,)痊愈或好转(中位持续时间为 天)。研究中,接受 治疗的患者发生任何级别的 为 (),且所有患者均因 停用 治疗。心脏毒性 抗肿瘤药物相关的心脏毒性主要表现为心脏功能降低或室间隔运动明显降低的心肌病,左心室射血分数(,)降低,充血性心衰相关的症状等。药物相关的心脏不良事件发生率不高,多数为无症状。目前 药物治疗胃癌的研究中,只有接受 治疗的患者出现了 下降,发生率为,且全部患者为轻症(级)。而在其它
13、 药物治疗的胃癌患者中未观察到。眼毒性眼毒性包括眼表毒性和眼内毒性,药物相关眼毒性以眼表毒性更为常见,主要包括视力模糊、角膜炎、干眼症和微囊性上皮损伤。在接受 治疗的胃癌患者中出现了较高比例的干眼症事件,发生率为(均 为 级),同 时 也 出 现 了 角 膜 上 皮 损 伤()、视力模糊()及视力障碍()等其他眼毒性不良事件,其中 例()患者发生 级的视力模糊。此外,一项在接受 治疗的 例 阳性实体瘤患者(包括 例胃食管腺癌)的研究中,()的患者出现了角膜炎。输液反应 输液反应通常表现为以下一种或多种症状:潮红、寒战、发热、恶心、呕吐、疼痛、头痛、眩晕、皮疹、乏力、呼吸困难、低血压、哮鸣、支气
14、管痉挛及心动过速等。治疗相关输液反应的发生率较低,根据药品说明书,经、治疗的患者发生输液相关反应的发生率分别为 、,大部分为轻症,。药物不良事件的发生机制 药物不良事件的发生机制与其结构组成、作用机制相关。根据是否作用于靶抗原,其不良事件发生机制可分为靶点依赖毒性和非靶点依赖毒性:()靶点依赖毒性是 药物与具有靶抗原表达的正常细胞特异性结合、内化后,释放载药引发的毒性。理想的靶抗原只在肿瘤细胞表面高表达而在正常细胞表面低表达或不表达,但实际上,正常细胞也会有一定程度的靶抗原表达,导致 药物被错误递送到正常细胞中,引起靶点依赖毒性;()对正常细胞的非靶点依赖性摄取,指 药物对不表达靶抗原的器官或
15、细胞产生的毒性:药物的 抗体部分与 受体(比如 受体、新生儿 受体、型凝集素受体)的非特异性结合:体外实验发现,药物的聚集体,可通过免疫细胞表面的 受体内化到细胞中,进而产生细胞毒性;药物的非特异性内化作用(如巨胞饮作用和微胞饮作用):巨胞饮作用是细胞非选择性内化细胞外营养物质和液相大分子的过程。研究发现,由电荷或疏水性介导的单克隆抗体或 药物与正常细胞表面非特异性的相互作用可促进巨胞饮活动,导致 药物非特异性内化,引发非靶点依赖毒性;药物连接子的不稳定或细胞外蛋白酶使载药在细胞外释放:连接子的化学结构对 药物有效释放载药起着重要的作用,不稳定的连接子容易在血液循环中提早裂解释放载药,或者被正
16、常细胞外蛋白酶裂解在细胞外释放载药,从而导致非靶点依赖毒性;药物的载药释放到局部环境:表达靶抗原的细胞还可通过将载药释放到局部环境中介导毒性。释放的载药可被不表达靶抗原的正常细胞通过被动扩散、转运蛋白介导、或其他非特异性内吞机制摄取,从而引发毒性。此外,药物的载药也与不同的不良事件相关。目前大多数 药物的载药为微管蛋白抑制剂如 衍生物()和 (),以及 拓扑异构酶抑制剂(如、)。微管蛋白抑制剂可与细胞质的微管蛋白结合从而阻滞细胞周期的 期,导致细胞凋亡,但是微管蛋白抑制剂对快速增殖的正常细胞也具有细胞毒性作用,。研究结果也证实,临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ,、与周围神经病变、中性粒细胞
17、减少、血小板减少、眼毒性、消化道毒性等不良事件相关。拓扑异构酶抑制剂是通过与拓扑异构酶 复合物稳定结合,阻止 复制,并导致细胞死亡。早期研究结果显示,拓扑异构酶抑制剂 与中性粒细胞减少相关。血液学毒性发生机制 药物导致的血小板减少可能是 药物被正常细胞非靶点依赖摄取后,释放微管蛋白抑制剂相关,。研究发现,能抑制巨核细胞分化,而对血小板的激活或凝聚无直接影响。可以由一种不依赖 而依赖 受体 的方式被巨核细胞摄取,并在细胞内释放,从而破坏巨核细胞骨架结构,抑制巨核细胞分化。值得注意的是,仅 和含有 的 药物可抑制巨核细胞分化,虽然曲妥珠单抗也能被巨核细胞内化,但对巨核细胞无影响,进一步证实了 导致
18、的血小板减少是通过 受体内化后的载药 介导的毒性相关。此外,在另一个不表达 和 受体的细胞试验中,也观察到了 被巨核细胞内化的现象,因此 是否存在其他内化机制有待进一步研究。也有研究者认为可裂解的连接子偶联的微管蛋白抑制剂(如、二硫键连接的)载药的 药物发生血小板减少事件较少,但在近期一项包含 和可裂解连接子的 药物 的临床研究中,的患者出现了血小板减少事件。因此,可裂解连接子偶联的微管蛋白抑制剂在血小板减少事件中的作用也需进一步研究。药物导致的中性粒细胞减少可能是髓细胞在有丝分裂过程中,微管功能出现损伤导致。中性粒细胞减少常见于使用 偶联的 药物的患者中,导致这一现象的原因可能为可裂解连接子
19、(如缬氨酸瓜氨酸)的不稳定性,或清除率较高的载药使得游离的载药释放并扩散到血液循环中,导致更广泛的毒性。非血液学毒性发生机制 消化道毒性的发生机制 药物导致的消化道毒性可能与消化道细胞非特异性摄取 药物相关。研究发现,蛋白在维持胃黏膜细胞的完整性中发挥着重要的作用,因此抗 的 药物很可能与胃黏膜细胞上表达的 蛋白结合后内化,释放载药,从而导致消化道毒性。此外,临床研究发现,伊立替康活性代谢物 偶联的 药物的腹泻发生率低于伊立替康单药(),这表明 药物在胃肠道中的分布低于小分子细胞毒性药物。肝脏毒性的发生机制 药物导致的肝脏毒性可能与靶点依赖毒性相关。体外和体内实验结果显示,与肝细胞表面的 蛋白
20、结合,内化后释放载药,从而导致 介导的毒性,包括肝细胞微管紊乱、核碎裂、生长抑制等。并且小鼠尾静脉注射 后,小鼠血清、水平均显著升高,以及肿瘤坏死因子,这使载药 介导的肝损伤更加严重。近期研究发现 药物所致肝毒性也可以不依赖 蛋白,而是与细胞骨架相关蛋白非特异性结合相关。也有研究证实 的载药 可以与细胞骨架关联蛋白 在肝细胞表面结合,促使肝细胞膜破坏,钙流入到肝细胞,最终导致微管聚合紊乱和细胞凋亡。神经毒性的发生机制 药物引起的周围神经病变可能与周围神经细胞非特异性摄取 药物,以及在神经细胞内释放微管蛋白抑制剂类载药相关。比如,包含缬氨酸瓜氨酸的可裂解连接子携带 载药的 药物(如),在血液循环
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