胃癌抗体偶联药物不良事件的发生机制及管理策略.pdf

综述与讲座胃癌抗体偶联药物不良事件的发生机制及管理策略 复旦大学附属中山医院肿瘤防治中心 复旦大学附属中山医院循证医学中心 通讯作者，：上海 复旦大学附属中山医院肿瘤内科徐晓晶，余一祎，刘 青，于 珊，冯 艺，刘天舒，【摘 要】胃癌是一种发病率高且预后较差的消化道恶性肿瘤。人表皮生长因子受体（）与胃癌的发生和发展密切相关，也作为重要的治疗靶点而被各大临床指南推荐。近年来，新一代抗体偶联药物（）通过特定的连接子将靶向 的特异性抗体和高杀伤性的细胞毒药物偶联起来，通过靶向化疗的方式将细胞毒性药物释放至肿瘤细胞并将其杀死，该独特作用机制已在多种实体肿瘤中展示出优异的临床疗效。其中，德曲妥珠单抗和维迪西妥单抗已获得批准，并应用于 阳性的晚期胃癌患者的临床治疗。为帮助临床医生更好的认识和应用 药物，本文对当前胃癌领域 药物的常见不良反应谱进行梳理，并探讨其发生机制与临床管理策略，旨在惠及更多胃癌患者。【关键词】晚期胃癌；抗体偶联药物；不良事件；发生机制；管理策略中图分类号：文献标识码：文章编号：（）：，：，：【】（），（），【】；背 景我国胃癌发病人数高居世界首位，新发患者的比例占全世界范围的 。据 年数据统计，我国胃癌新增病例为 万，死亡病例为 万，严重影响着国民健康。与其他胃癌高发国家相比，我国胃癌的早期检出率低，近一半的患者确诊时已为晚期，且治疗手段相对匮乏，预后不佳，中位生存期不足一年。人表皮生长因子受体（，）是表皮生长因子受体家族中的一员，与肿瘤发生、发展密切相关。研究发现包括胃癌在内的多种恶性肿瘤均呈现 过表达或基因扩增。一项中国多中心回顾性分析和基于全球胃癌 调研的中国人群结果显示，我国胃癌患者的 阳性率约为。年 研究结果的问世，首次证实了曲妥珠单抗联合化疗对 阳性晚期胃癌患者疗效显著，为晚期胃癌患者开启了抗 治疗先 临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，河。但是曲妥珠单抗在二线治疗上疗效有限，研究发现曲妥珠单抗联合紫杉醇未能改善既往接受过曲妥珠单抗联合铂 氟尿嘧啶治疗并出现疾病进展的胃癌患者的预后。此外，其他抗 药物的临床研究，如拉帕替尼的 研究和 研究、帕妥珠单抗的 研究，在晚期胃癌的探索中均以失败告终，表明胃癌抗 治疗仍面临巨大挑战。抗体偶联药物（，）是一类通过连接子将可识别特定肿瘤抗原的单克隆抗体与具有细胞毒性的载药偶联而成的靶向生物制剂；其作用机制是单克隆抗体通过与肿瘤细胞表面靶抗原特异性结合，形成 药物抗原复合物，复合物通过内化作用进入细胞，其连接子部分被细胞内溶酶体降解，从而释放载药，导致肿瘤细胞死亡。因此，药物结合了抗体的高靶向性和小分子细胞毒性药物的高抗肿瘤活性，提高了细胞毒性药物的治疗效果，且减少了其毒副作用。恩美曲妥珠单抗（，）是首个在实体瘤中获得美国食品药品监督管理局（）批准的 药物，但在一项针对 阳性晚期胃癌患者进行的研究中，未能改善患者的生存获益。新型 药物如德曲妥珠单抗（，）和维迪西妥单抗（，）等的出现，为 阳性晚期胃癌患者带来新的希望。的一项期随机对照临床研究（）结果显示，与化疗组相比，接受 治疗的 阳性胃或胃食管交接处腺癌患者的客观缓解率显著提高（，），并成为胃癌领域中首个实现后线长生存获益的 药物；基于该项研究 已在日本、美国、欧洲等全球多个国家和地区获批，适用于 阳性晚期胃或胃食管交接处腺癌患者的治疗。的一项 期单臂临床研究结果显示，接受 治疗的 过表达局部晚期或转移性胃癌患者的客观缓解率为 ，中位 为 个月，中位 为 个月；国家药品监督管理局通过优先审评审批程序附条件同意 在中国上市，适用于至少接受过 种系统化疗的 过表达局部晚期或转移性胃癌患者的治疗。此外，其他新型 药物，如、等在陆续开展胃癌领域的探索。目前，以 为代表的 药物在 阳性晚期胃癌患者中显示了卓越的疗效，并为晚期胃癌患者的后线治疗提供了新选择。为帮助临床医生更好地应用和管理 药物，本文对在治疗晚期胃癌患者中出现的不良事件进行了汇总，探讨了其发生机制、并梳理了可行的管理方案，以期更好的惠及胃癌患者。药物常见不良事件目前，胃癌患者接受不同 药物（如、等）发生的不良事件，按照影响的器官组织主要分为：血液学毒性，如贫血、血小板减少、中性粒细胞减少等；非血液学毒性，如消化道毒性、肝脏毒性、神经毒性、肺毒性、心脏毒性、眼毒性、输液反应等，。血液学毒性血液学毒性是 药物治疗中常见的不良事件之一，常表现为全血细胞的三系降低，包括贫血、血小板减少、中性粒细胞减少等，严重时往往影响用药周期。在接受、治疗的胃癌患者中，均观察到了血液学毒性（表）。治疗相关的贫血、血小板减少、中性粒细胞减少的发生率分别为 、。治疗的患者上述三种不良事件的发生率分别为 、。同样的，在 治疗的患者中出现以上三种常见血液毒性的比例分别为、，且血液学异常已被列入 药品说明书的注意事项中，提示在接受 治疗过程中少数患者可能会继发血液学异常相关的感染。此外，在 治疗的胃癌患者中也观察到不低的血液学毒性（表）。非血液学毒性 消化道毒性 消化道毒性是肿瘤治疗中常见的不良事件，在化学疗法、靶向治疗、免疫疗法中均可观察到，药物亦是如此，主要表现为恶心、呕吐、腹泻等，但通常为轻度（表）。其中，接受 治疗的胃癌患者发生任何等级的恶心、呕吐、腹泻事件的发生率相对较高，分别为 、，但大多数为 级，药品说明书中也提到，具有中度致吐风险，因此，对接受 治疗的患者建议给予预防性止吐药物，详见安全性管理章节。接受 的胃癌患者任何等级的恶心、呕吐、腹泻事件的发生率分别为 、，且在其说明书中针对恶性肿瘤患者（例，其中 例为胃癌患者）进行的安全性评估研究中，发生消化道毒性的患者转归未恢复或未痊愈。除上述常见消化道毒性外，在 的 研究中也观察到上消化道出血的严重不良事件，发生率为（），且 例患者发生因上消化道出血的死亡事件；在接受 的胃癌患者中同样观察到上消化道出血（，）及肠梗阻（，）的严重不良事件。肝脏毒性 药物引起的肝脏毒性主要表现为血清转氨酶升高，在、及 治疗胃癌的研究中均出现了天门冬氨酸氨基转移酶（，）和丙氨酸氨基转移酶（，）升高。其中 观察到较高的肝毒性，任何等级的 和 的发生率分别为 和 ，在其药品说明中的多项临床研究（包括胃癌及其他肿瘤）的安全性结果显示，接受 治疗的患者转氨酶升高的中位发生时间为 天（范围：天），的患者自行或经过治疗后可痊愈或缓解，但有 的患者转归未恢复或未痊愈，因此，转氨酶升高被列为 药品说明书中的注意事项。在 及 中同样观察到不同程度的 和 升高，发生率分别为 和 、和 ，且 临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，说明书的黑框警告也提示既往接受 治疗的患者中已经出现过肝毒性、肝衰竭及死亡。神经毒性 神经毒性主要表现为周围神经病变，包括周围神经细胞和神经纤维的功能障碍，临床特征为四肢无力、麻木、疼痛。药物引发的神经毒性以周围神经病变为主，多见于以 为载药偶联的 药物中，主要表现感觉神经损伤，比如各种感觉减退、感觉过敏等，严重者可能出现无法行走直至卧床不起等的重度依赖状态，。接受 的胃癌患者中，的患者出现了感觉减退，并且根据其药品说明书，在包括胃癌在内的多个实体瘤中发生 级感觉减退（，）的患者，大部分（，）患者转归未恢复或未痊愈，因此感觉减退也列为 药品说明书中的注意事项。同样在 治疗的胃癌患者中，也发生了 的任何等级的周围神经病变，其中 级以上的事件发生率为 。肺毒性 肺毒性也是抗肿瘤治疗中常见的不良事件之一，在哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂、化疗药物、药物、免疫检查点抑制剂等中均有发生。其中 药物引起的肺毒性主要表现为间 质 性 肺 病（，）或肺炎。是一组以弥漫性肺实质病变、肺泡炎症以及间质纤维化为主要特征的异质性疾病，轻症时无明显临床特征，随着病情发展，会出现呼吸困难、干咳、乏力、发热、皮疹等全身症状。在胃癌抗 治疗的 药物中，肺毒性的发生率约为 ，大部分为轻症（级），。有 的患者发生 相关的 事件，中位发生时间为 天（范围：天），在经过对症治疗后全部患者获得恢复或痊愈，包括发生 级 的患者。在接受 治疗的胃癌患者，有 的患者发生 肺炎，且大部分为 级（），中位发生时间为 天（天），经过对症治疗后大多数患者（，）痊愈或好转（中位持续时间为 天）。研究中，接受 治疗的患者发生任何级别的 为 （），且所有患者均因 停用 治疗。心脏毒性 抗肿瘤药物相关的心脏毒性主要表现为心脏功能降低或室间隔运动明显降低的心肌病，左心室射血分数（，）降低，充血性心衰相关的症状等。药物相关的心脏不良事件发生率不高，多数为无症状。目前 药物治疗胃癌的研究中，只有接受 治疗的患者出现了 下降，发生率为，且全部患者为轻症（级）。而在其它 药物治疗的胃癌患者中未观察到。眼毒性眼毒性包括眼表毒性和眼内毒性，药物相关眼毒性以眼表毒性更为常见，主要包括视力模糊、角膜炎、干眼症和微囊性上皮损伤。在接受 治疗的胃癌患者中出现了较高比例的干眼症事件，发生率为（均 为 级），同 时 也 出 现 了 角 膜 上 皮 损 伤（）、视力模糊（）及视力障碍（）等其他眼毒性不良事件，其中 例（）患者发生 级的视力模糊。此外，一项在接受 治疗的 例 阳性实体瘤患者（包括 例胃食管腺癌）的研究中，（）的患者出现了角膜炎。输液反应 输液反应通常表现为以下一种或多种症状：潮红、寒战、发热、恶心、呕吐、疼痛、头痛、眩晕、皮疹、乏力、呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛及心动过速等。治疗相关输液反应的发生率较低，根据药品说明书，经、治疗的患者发生输液相关反应的发生率分别为 、，大部分为轻症，。药物不良事件的发生机制 药物不良事件的发生机制与其结构组成、作用机制相关。根据是否作用于靶抗原，其不良事件发生机制可分为靶点依赖毒性和非靶点依赖毒性：（）靶点依赖毒性是 药物与具有靶抗原表达的正常细胞特异性结合、内化后，释放载药引发的毒性。理想的靶抗原只在肿瘤细胞表面高表达而在正常细胞表面低表达或不表达，但实际上，正常细胞也会有一定程度的靶抗原表达，导致 药物被错误递送到正常细胞中，引起靶点依赖毒性；（）对正常细胞的非靶点依赖性摄取，指 药物对不表达靶抗原的器官或细胞产生的毒性：药物的 抗体部分与 受体（比如 受体、新生儿 受体、型凝集素受体）的非特异性结合：体外实验发现，药物的聚集体，可通过免疫细胞表面的 受体内化到细胞中，进而产生细胞毒性；药物的非特异性内化作用（如巨胞饮作用和微胞饮作用）：巨胞饮作用是细胞非选择性内化细胞外营养物质和液相大分子的过程。研究发现，由电荷或疏水性介导的单克隆抗体或 药物与正常细胞表面非特异性的相互作用可促进巨胞饮活动，导致 药物非特异性内化，引发非靶点依赖毒性；药物连接子的不稳定或细胞外蛋白酶使载药在细胞外释放：连接子的化学结构对 药物有效释放载药起着重要的作用，不稳定的连接子容易在血液循环中提早裂解释放载药，或者被正常细胞外蛋白酶裂解在细胞外释放载药，从而导致非靶点依赖毒性；药物的载药释放到局部环境：表达靶抗原的细胞还可通过将载药释放到局部环境中介导毒性。释放的载药可被不表达靶抗原的正常细胞通过被动扩散、转运蛋白介导、或其他非特异性内吞机制摄取，从而引发毒性。此外，药物的载药也与不同的不良事件相关。目前大多数 药物的载药为微管蛋白抑制剂如 衍生物（）和 （），以及 拓扑异构酶抑制剂（如、）。微管蛋白抑制剂可与细胞质的微管蛋白结合从而阻滞细胞周期的 期，导致细胞凋亡，但是微管蛋白抑制剂对快速增殖的正常细胞也具有细胞毒性作用，。研究结果也证实，临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，、与周围神经病变、中性粒细胞减少、血小板减少、眼毒性、消化道毒性等不良事件相关。拓扑异构酶抑制剂是通过与拓扑异构酶 复合物稳定结合，阻止 复制，并导致细胞死亡。早期研究结果显示，拓扑异构酶抑制剂 与中性粒细胞减少相关。血液学毒性发生机制 药物导致的血小板减少可能是 药物被正常细胞非靶点依赖摄取后，释放微管蛋白抑制剂相关，。研究发现，能抑制巨核细胞分化，而对血小板的激活或凝聚无直接影响。可以由一种不依赖 而依赖 受体 的方式被巨核细胞摄取，并在细胞内释放，从而破坏巨核细胞骨架结构，抑制巨核细胞分化。值得注意的是，仅 和含有 的 药物可抑制巨核细胞分化，虽然曲妥珠单抗也能被巨核细胞内化，但对巨核细胞无影响，进一步证实了 导致的血小板减少是通过 受体内化后的载药 介导的毒性相关。此外，在另一个不表达 和 受体的细胞试验中，也观察到了 被巨核细胞内化的现象，因此 是否存在其他内化机制有待进一步研究。也有研究者认为可裂解的连接子偶联的微管蛋白抑制剂（如、二硫键连接的）载药的 药物发生血小板减少事件较少，但在近期一项包含 和可裂解连接子的 药物 的临床研究中，的患者出现了血小板减少事件。因此，可裂解连接子偶联的微管蛋白抑制剂在血小板减少事件中的作用也需进一步研究。药物导致的中性粒细胞减少可能是髓细胞在有丝分裂过程中，微管功能出现损伤导致。中性粒细胞减少常见于使用 偶联的 药物的患者中，导致这一现象的原因可能为可裂解连接子（如缬氨酸瓜氨酸）的不稳定性，或清除率较高的载药使得游离的载药释放并扩散到血液循环中，导致更广泛的毒性。非血液学毒性发生机制 消化道毒性的发生机制 药物导致的消化道毒性可能与消化道细胞非特异性摄取 药物相关。研究发现，蛋白在维持胃黏膜细胞的完整性中发挥着重要的作用，因此抗 的 药物很可能与胃黏膜细胞上表达的 蛋白结合后内化，释放载药，从而导致消化道毒性。此外，临床研究发现，伊立替康活性代谢物 偶联的 药物的腹泻发生率低于伊立替康单药（），这表明 药物在胃肠道中的分布低于小分子细胞毒性药物。肝脏毒性的发生机制 药物导致的肝脏毒性可能与靶点依赖毒性相关。体外和体内实验结果显示，与肝细胞表面的 蛋白结合，内化后释放载药，从而导致 介导的毒性，包括肝细胞微管紊乱、核碎裂、生长抑制等。并且小鼠尾静脉注射 后，小鼠血清、水平均显著升高，以及肿瘤坏死因子，这使载药 介导的肝损伤更加严重。近期研究发现 药物所致肝毒性也可以不依赖 蛋白，而是与细胞骨架相关蛋白非特异性结合相关。也有研究证实 的载药 可以与细胞骨架关联蛋白 在肝细胞表面结合，促使肝细胞膜破坏，钙流入到肝细胞，最终导致微管聚合紊乱和细胞凋亡。神经毒性的发生机制 药物引起的周围神经病变可能与周围神经细胞非特异性摄取 药物，以及在神经细胞内释放微管蛋白抑制剂类载药相关。比如，包含缬氨酸瓜氨酸的可裂解连接子携带 载药的 药物（如），在血液循环系统中稳定性低，容易被裂解后释放。并且体外实验结果表明，游离的 与细胞内可溶性微管蛋白结合，干扰微管装配，导致神经细胞内微管网严重失调，最终发生神经退化。肺毒性发生机制目前 药物所致肺毒性机制尚不明确。有可能与高活性的小分子毒性药物有关，等提出了抗 的 药物导致肺毒性的可能机制包括：（）药物被表达靶抗原（如）的正常细胞摄取；（）被正常细胞的非靶点依赖性摄取：在食蟹猴动物模型中观察到 主要存在于肺巨噬细胞，而不是肺上皮细胞，提示肺泡巨噬细胞摄取和释放有效载荷是非靶点依赖的 毒性的一个可能机制；（）游离的载药从靶向肿瘤细胞中释放引起的旁观者效应；（）药物解偶联导致血液中的循环游离载荷。心脏毒性的发生机制 据报道心脏的 受体对于维持心脏生理功能和细胞存活至关重要，特别是在心脏应激情况下，比如高血压、心肌梗死和病毒感染等。动物实验和心肌细胞实验发现，抑制 蛋白可降低细胞线粒体的完整性，并促进细胞凋亡相关信号传导。因此，心脏毒性可能与 药物和心肌细胞 蛋白结合并释放载药相关。眼毒性的发生机制 药物导致的眼毒性可能与靶点依赖毒性相关。研究发现，蛋白在眼表上皮细胞中表达，并在促进角膜缘干细胞增殖和上皮伤口愈合中起重要的作用。在 治疗的患者中出现角膜病变，可能是 与正常角膜上皮细胞上的 结合并进入细胞内，释放，产生细胞毒性。有研究发现 药物导致的眼毒性与巨胞饮作用相关。一项采用人角膜上皮细胞的体外实验发现，药物（）可通过巨胞饮作用内化到细胞内，并抑制角膜上皮细胞增殖。此外，眼毒性也是 和 偶联的 药物常见不良事件之一，并且该类载药通常使用不可裂解的连接子，。比如，是由稳定的不可裂解的连接子与 偶联而成的 药物，在接受该药的胃癌患者中观察到了较高的眼毒性，可能与 药物在细胞内的积累有关。对于眼毒性在 和 偶联的 药物中高度敏感的原因，则需要进一步探索研究。输液反应的发生机制 目前关于 药物导致输液反应的机制尚不明确，可能与其单克隆抗体引起的细胞因子 临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，释放有关。有研究表明，单克隆抗体与靶抗原结合时，趋化因子招募免疫效应细胞（比如单核细胞、巨噬细胞、细胞毒性 细胞、自然杀伤细胞）和补体分子。免疫效应细胞与单克隆抗体 部分结合后通过细胞溶解或吞噬作用破坏靶向细胞，从而使靶向细胞和免疫效应细胞均释放细胞因子（比如白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子），随后进入血液循环，引发输液反应。此外，由单克隆抗体引起的在肺、肝或脾中形成的抗原抗体免疫复合物也可能会导致该反应。药物不良事件的管理 药物总体上安全性良好，剂量调整和（或）对症治疗为有效的管理方式（表）。根据获批适应症的 药品说明书，通常的剂量调整策略为：（）出现 级不良事件时，无需特殊处理；（）出现 级时，暂停给药，对症治疗，直至恢复至 级，之后按原剂量给药或降低 个剂量水平进行治疗；（）出现 级时，暂停给药，对症治疗，直至恢复至 级或 级，之后按原剂量给药或降低 个剂量水平进行治疗；（）出现 级时，暂停给药，对症治疗，直至恢复至 级，之后按降低 个剂量水平进行治疗；若对症治疗 周内仍不恢复，可考虑终止治疗，但不同 药物的剂量调整策略不同。在用药期间，应密切监测不良反应，对于可能产生的严重后果进行积极预防或给予支持治疗，对于难处理的不良反应，应及时开展多学科会诊，详细管理原则除药物说明书外，可参考各大指南和共识推荐，以下针对常见不良事件的管理要点进行概述。血液学毒性管理 对于 药物导致的血液学不良反应的管理，可参考中国临床肿瘤学会肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识（版）、肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南或美国国立综合癌症网络造血生长因子实践指南等。在接受 药物后出现贫血不良事件的患者，应根据患者临床症状、恶性肿瘤病程、治疗反应等评估输血带来的获益和风险，选择恰当的治疗方案，必要时给予促进红细胞生成的药物或红细胞输注等。对出现血小板减少的患者，应采取促进血小板生成治疗。当患者的血小板数量 时，应采取预防性输注血小板或输注血小板和重组人血小板生成素（）；当血小板数量范围为 时，使用 和或组重人白细胞介素；当血小板数量范围为 时，密切观察患者的血小板及出血情况。当患者接受 药物治疗出现中性粒细胞减少时，可以应用粒细胞集落刺激因子（）治疗，。对于发热性中性粒细胞减少风险高危（）或中危（）合并其他风险因素的患者，可给予 预防治疗；若患者的中性粒细胞绝对计数 个 预期并将持续 周以上时，可给予预防性抗感染治疗；若患者体温 时，应及时给予经验性抗生素治疗，并进行检查明确病原体，随后调整治疗方案。非血液学毒性管理 消化道毒性管理对于 药物引发的消化道毒性中，尤其是恶心和呕吐事件，不仅要考虑事件的严重程度，还应考虑症状的持续时间。即使是轻度的恶心事件，如果持续时间较长，也会显著影响患者的生活质量和治疗依从性。药物在胃癌患者中均有发生较高的恶心和呕吐，专家提出应依据不同的 药物所致呕吐的不同采取不同管理方案，可参考美国临床肿瘤学会指南以及意大利肿瘤专家建议进行管理。被归类为具有中度致吐风险的 药物，因此建议使用 羟色胺受体拮抗剂和地塞米松两药联合作为预防性止吐治疗。此外，腹泻也是 药物常见的消化道毒性之一。根据欧洲肿瘤内科学会指南对于成人癌症患者腹泻的管理，级的腹泻事件，通常在家补充水分和口服洛哌丁胺进行保守治疗；若出现 级腹泻，应考虑住院治疗。洛哌丁胺的起始剂量为 ，之后每 服用 ，每天最多使用剂量为 ，若使用洛哌丁胺 内无好转，可改用奥曲肽 （次 天）。肝脏毒性管理 在治疗期间，应密切关注肝脏毒性，及时停用可疑的肝损伤药物是肝脏毒性管理的最重要的治疗措施。接受 治疗的患者中已观察到肝脏毒性，主要表现为、升高。因此胃癌患者在开始 治疗之前及后续每次给药前，密切监测患者的肝功能指标；若发生血清转氨酶和 或总胆红素升高，应根据严重程度进行剂量调整或终止治疗。而根据 药品说明书，对轻度或中度肝损伤患者，尚无需要剂量调整，但对于中度肝损伤患者，由于药物暴露量的可能增加，应密切监测与 相关的毒性增加。神经毒性管理 若患者在治疗过程中出现周围神经病变，可给予 族维生素营养治疗；当患者出现神经痛的症状时，可使用神经性疼痛阻滞剂，比如加巴喷丁、普瑞巴林等。治疗期间，患者发生 或 级的新发或加重的感觉异常时，应考虑暂停给药、降低剂量或终止治疗。此外，应当实时监测患者是否有新发或加重的感觉异常症状或体征，必要时应请神经专科医生进行鉴别诊断和治疗。肺毒性管理 接受 治疗的患者一旦疑诊 或肺炎，应严格进行 药物剂量调整或终止治疗，并开始糖皮质激素治疗，同时应请呼吸科医生和影像科医生会诊，。在 治疗期间，患者出现 级 或肺炎时，暂停治疗，对症治疗直至缓解至 级，之后开始原剂量或降低 个剂量水平进行治疗；出现 级的 或肺炎时，应永久终止治疗。心脏毒性管理 在应用 药物治疗前，应对患者进行全面评估，包括家族史和个人史，充分识别风险因素，规范合并心血管疾病的治疗，治疗期间需定期进行心电图和心脏超声的检查，必要时给予患者包括超敏肌钙蛋白等心肌标志物的检测。下降在 说明书的注意事项中提及。但在接受 治疗的胃癌患者中，暂未发现心脏毒性不良事件，参考说明书中对乳腺癌患者的管理方案，若患者 临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，表 药物在治疗胃癌患者中常见的不良事件及其发生率（）（）（）（）任何级别，（）级，（）任何级别，（）级，（）任何级别，（）级，（）任何级别，（）级，（）血液毒性贫血（）（）（）（）（）（）（）（）血小板减少（）（）（）（）（）（）（）中性粒细胞减少（）（）（）（）（）（）（）白细胞计数下降（）（）（）（）（）淋巴细胞计数下降（）（）（）（）非血液毒性消化道毒性肝脏毒性神经毒性肺毒性心脏毒性眼毒性恶心（）（）（）（）（）（）呕吐（）（）（）（）腹泻（）（）（）（）（）（）（）便秘（）（）（）（）腹痛（）（）（）（）（）（）腹胀（）（）（）升高（）（）（）（）（）升高（）（）（）（）血胆红素升高（）（）（）谷氨酰转移酶升高（）（）（）（）（）（）周围神经病变（）（）感觉减退（）（）肺炎（）（）（）（）（）（）肺炎（）（）降低（）干眼症（）视力模糊（）（）视力障碍（）角膜上皮损伤（）注：，抗体偶联药物；，丙氨酸氨基转移酶；，天门氨酸氨基转移酶；，间质性肺病；，左心室射血分数；，维迪西妥单抗；，恩美曲妥珠单抗；，德曲妥珠单抗；“”为无数据表 全球已获批胃癌适应症的不同 相关不良事件的管理方案恶心和呕吐第 周期：地塞米松 受体拮抗剂（或在特定情况下，地塞米松 受体 拮抗剂 受体拮抗剂）第 天，（首选方案），输注前，地塞米松 帕洛诺司琼 （或 ）；（替代方案），输注前，地塞米松 昂丹司琼 （或 ，）（或其他半衰期较短的 受体拮抗剂）第 天，地塞米松 （或 ）（）甲氧氯普胺 片剂（，若疗效欠佳则联合）第 周期开始：地塞米松 受体拮抗剂（或当疗效欠佳，地塞米松 受体 拮抗剂 受体拮抗剂）若患者在第 周期内预防效果较好，则保持该方案若患者在第 周期内未得到良好控制，从第 周期开始，建议按如下方式升级止吐方案第 天，地塞米松 奈妥吡坦 帕洛诺司琼 第 天，地塞米松 （）甲氧氯普胺 片剂（）若增加了止吐方案，仍然恶心或呕吐的患者，在第 天，推荐联合奥氮平 （）治疗晚期突破性恶心症状，第 天开始：甲氧氯普胺 （）地塞米松 （），直至消退也可使用苯二 氮类药物（如劳拉西泮）肝脏毒性轻度肝损伤（总胆红素 和任何 或总胆红素 倍 和任何）或中度肝损伤（总胆红素 倍 和任何）的患者，不需要调整剂量对于中度肝损伤患者，由于暴露量可能增加，应密切监测与 相关毒性的增加 级转氨酶升高不良事件时，应该及时暂停用药、给予对症治疗，恢复至 级或治疗前水平后再继续 治疗神经毒性 级，暂停用药，对症治疗，直至恢复至 级或治疗前水平后继续治疗 级，停止治疗，若医生认为继续治疗对患者更有利，则暂停用药，对症治疗，直至缓解到 级或治疗前水平后继续治疗肺毒性 级，暂停治疗并立即开始激素治疗（例如泼尼松 天）。激素治疗后，若患者的 肺炎情况在 天内好转，可维持原剂量的治疗；若患者 天后好转，则进行第 次降低剂量的治疗 级，永久停止治疗，并立即给予至少 天的 天泼尼松或等剂量的口服药物的治疗，如果症状好转，开始激素减量治疗（减量过程需 周）注：严重程度分级标准参照美国国立卫生研究院发布的不良事件通用术语标准（）版本；，目前对该药物所致的不良事件暂无明确的管理方案；受体拮抗剂，羟色胺受体拮抗剂；，抗体偶联药物；，每日两次；，不良事件通用术语评价标准；，间质性肺病；，静脉注射；，左心室射血分数；受体拮抗剂，神经激肽受体拮抗剂；，口服；，每日一次；，维迪西妥单抗；，重组人血小板生成；，恩美曲妥珠单抗；，德曲妥珠单抗；，每日三次；，正常范围上限 临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，小于，或与基线相比绝对值下降大于，暂停治疗，并在 周内重新评估，如果确定 或与基线相比绝对值下降大于，则永久停止治疗。眼毒性管理 药物引起的眼毒性管理策略为：当患者接受 药物（如）发生 级不良事件时，应使用无防腐剂的人工眼泪，控制炎症和促进健康角膜上皮细胞的分化，同时继续原剂量治疗；当出现 级时，暂停治疗，使用自体血清滴眼液进行眼部治疗，待眼部不良事件缓解后，可降低 个剂量水平进行治疗；出现 级时，永久终止治疗。并且当症状恶化或出现 级以上不良事件时，应请眼科医生会诊。输液反应管理 对于 相关的输液反应，若 患者在首次接受 输注时长，耐受性良好，后续输注时长可。输注时间通常建议 左右。若患者出现输注相关症状，应及时中断输注，给予糖皮质激素或抗组胺药对症治疗；若发生危及生命的输液相关反应，需永久终止治疗，。为了 药物在临床上发挥最大效益，对胃癌患者进行有效的不良事件管理至关重要。药物用药期间，应对患者进行密切监测，当不良事件发生时应给予及时的科学管理，如调节药物治疗方案或及时停药。并且当患者接受 药物后出现常规治疗无法缓解的不良事件时，需展开多学科对应策略，主治医师应及时联合专科医生进行会诊，实施多学科综合管理，从而保障患者的生命安全。与此同时，接受 药物的患者自我管理也同样重要。当患者使用 药物后出现不良事件时，应及时报告主治医生。尤其是出现以下症状时，如肺毒性症状（咳嗽或呼吸短促）、周围神经毒性症状（手或脚麻木或刺痛或肌肉无力）、疑似肝损伤的症状（右上腹痛 不适、尿色暗或黄疸）、眼部症状（任何视力变化，眼睛干，视力模糊）、心血管功能不全症状（心悸）等，应及时报告医生以便调整治疗方案。小结与展望 药物包含的高特异性单克隆抗体和高活性小分子细胞毒性药物，提高了肿瘤药物的靶向性和特异性，增加了抗肿瘤治疗的获益风险比。目前，新型 药物 和 已获批应用于治疗晚期 阳性胃癌，其他 药物也在胃癌领域探索中。新一代 药物展现优异抗肿瘤疗效，但风险 获益比仍是临床决策必须衡量的因素。因此充分了解 药物可能发生的不良事件、发生机制以及管理策略，对临床上更好地应用 药物十分重要。临床医师也可通过对 药物相关不良事件的早期积极监测、及时对症治疗、分级明确管理和多学科合作来预防和控制不良事件，从而使 药物在肿瘤患者的治疗中发挥最大效益，让更多的患者获益。参考文献 ，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：？，（）：，：，：，（）：，：，（）：，：，：，（）：，（）：，：（），（）：，临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：（）：，：（），（）：国家药品监督管理局 国家药监局附条件批准注射用维迪西妥单抗上市 ：，（）：，（）：？（），：（）（），：荣昌生物制药（烟台）股份有限公司 注射用维迪西妥单抗说明书 ：中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会，国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会，国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，等 抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识（版）中国医学前沿杂志（电子版），（）：，：，：，：，：，（）：上海罗氏制药有限公司 注射用恩美曲妥珠单抗说明书：，（）：，（）：抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识专家委员会 抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识 中华肿瘤杂志，：临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，：，（）：覃业语，苏素文 抗肿瘤药物心脏毒性作用机制研究进展 海南医学，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（），（）：，（），（）：，（）：，（）：，：，（）：庞静丹，杜瀛瀛，箮洁 抗体药物偶联物治疗晚期实体瘤的不良反应和处理措施 国际肿瘤学杂志，（）：，（），（）：，：，（），（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：中华医学会肝病学分会药物性肝病学组 药物性肝损伤诊治指南 实用肝脏病杂志，（）：后插 后插 中国临床肿瘤学会肿瘤化疗所致血小板减少症共识专家委员会 肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识（版）中华肿瘤杂志，（）：中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组，中国抗癌协会国际医疗交流分会 中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识 中华肿瘤杂志，（）：，（）：，：，：中国临床肿瘤学会指南工作委员会 中国临床肿瘤学会（）肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（）临床肿瘤学杂志，（）：，：，（）：，（）：（），（）：，：张 剑，沈维娜，季冬梅，等 实体瘤中靶向药所致间质性肺病管理的复旦大学附属肿瘤医院标准 中国癌症杂志，（）：，：，（）：收稿日期：；修回日期：临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，