长效干扰素治疗慢性乙型肝炎病毒感染者的疗效分析_王燕腾.pdf
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1、山西医药杂志 2023 年 4 月第 52 卷第 8 期Shanxi Med J,April 2023,Vol.52.No.8【摘要】目的观察聚乙二醇干扰素(PEG-IFN-)治疗慢性乙型肝炎病毒感染者的疗效分析。方法对 152 例经 PEG-IFN-治疗的患者进行回顾性分析,主要评价指标为乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)下降程度及其影响因素。结果随访的 152 例患者中,共有 39 例(257%)患者 HBsAg 下降达 1 log10U/ml 以上。HBsAg1 500 U/ml 且 HBsAg(-)患者临床治愈率为 159%。治疗疗程、12/24 周丙氨酸转氨酶(ALT)升高、基线乙型
2、肝炎病毒 e 抗原(HBeAg)状态及基线 HBsAg 水平为影响 HBsAg 下降的因素。结论基线 HBsAg 水平越低、疗程越长,越有利于 HBsAg 的下降。12/24 周 ALT 升高是 HBsAg 下降的预测因子。患者依从性很重要。【关键词】乙型肝炎,慢性;乙型肝炎表面抗原;聚乙二醇干扰素;临床治愈Effect analysis of polyethylene glycol interferon on chronic hepatitis B virus infectionWang Yanteng*,Li Hong,Li Beibei,Yang Jiaqi.*The First Cli
3、nical Medical College of Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,China【Abstract】ObjectiveTo observe the effect of polyethylene glycol interferon(PEG-IFN)on chronichepatitis B(CHB)virus infection.MethodsOne hundred and fifty two patients treated with PEG-IFN wereretrospectively analyzed.The degree o
4、f HBsAg decline and its influencing factors were the main evaluation indexes.ResultsAmong the 152 patients followed up,39 patients(25.7%)had HBsAg decreased by more than 1 log10U/ml.The clinical cure rate of HBsAg(-)patients with HBsAg 1 500 U/ml was 15.9%.Treatment duration,alaninetransaminase(ALT)
5、elevation at 12/24 weeks,baseline HBeAg status and baseline HBsAg level were the factorsinfluencing HBsAg decline.ConclusionThe lower the baseline HBsAg level and the longer the treatment course,the more favorable it is to the decline of HBsAg.Elevated ALT at 12/24 weeks was a predictor of HBsAg dec
6、line.Patient compliance is important.【Key words】Hepatitis B,chronic;Hepatitis B surface antigens;Polyethylene glycol interferon;Clinical cureDOI:10.3969/j.issn.0253-9926.2023.08.001基金项目:南方医科大学顺德医院 2022 年院内临床研究启动计划项目(CRSP2022007)作者单位:030001 太原,山西医科大学第一临床医学院(王燕腾、李贝贝、杨佳奇);南方医科大学顺德医院(广东省佛山市顺德区第一人民医院)感染性
7、疾病科(李红)通信作者:李红,Email:据世界卫生组织(WHO)报道,全球约有 257亿慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者,全球每年约有887 万人死于 HBV 感染相关疾病1。抗病毒治疗是其关键。目前的抗病毒药物包括核苷酸类似物(NAs)和聚乙二醇干扰素(PEG-IFN-)两类。NAs作为逆转录酶抑制剂,可以抑制 HBV 复制,但即使是一线NAs,均不能直接抑制共价闭合环状 DNA(cccDNA)的转录活性,从而无法有效抑制病毒蛋白如 HBV 表面抗原(HBsAg)的表达,停药后易复发,因此绝大多数患者需要长期甚至终身服用2。聚乙二醇干扰素有直接抗病毒和免疫调节的双重作用机制。干扰素控制 c
8、cc DNA 的转录,促进前基因组RNA 的降解,降低 HBV e 抗原(HBsAg)水平,激活免疫力,加强机体固有免疫,故与 NAs 治疗相比,干扰素治疗后的 HBeAg 血清学转换率和 HBsAg 阴转率更高。目前最接近治愈的结果是清除 HBV DNA并伴有 HBsAg 丢失,称为“功能性治愈”3,且 HBsAg转阴与提高生存率和降低肝癌发病率有关。因此,合理使用干扰素治疗有望达到慢性乙型肝炎(CHB)治疗的长期目标,但是 CHB 抗病毒治疗真实世界结果如何呢?故本研究以 152 例 PEG-IFN 治疗的HBsAg 阳性 CHB 患者为研究对象,观察 PEG-IFN对于 CHB 患者的疗
9、效,现报告如下。1材料与方法11入选病例本研究收集了山西医科大学第一医院感染病 论著 长效干扰素治疗慢性乙型肝炎病毒感染者的疗效分析王燕腾李红李贝贝杨佳奇563山西医药杂志 2023 年 4 月第 52 卷第 8 期Shanxi Med J,April 2023,Vol.52.No.8科 2020 年 1 月至 2021 年 12 月接受干扰素治疗的CHB 患者。纳入标准:符合 慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版)诊断标准并且接受聚乙二醇长效干扰素治疗的 CHB 患者。排除标准:各种原因致聚乙二醇长效干扰素疗程不足 12 周、混合短效干扰素、干扰素过敏的患者。本研究经山西医科大学第一医院伦理
10、委员会审批通过(2020-K058),所有患者表示知情同意。12治疗方法每位患者的具体诊疗方案根据指南、主治大夫的临床经验以及患者的意愿共同决定。大部分患者均皮下注射 PEG-IFN-(180 g/周),个别患者在治疗期间因不良反应皮下注射 PEG-IFN-(135 g/周),方式为 PEG-IFN-单用治疗或 PEG-IFN-序贯联合 NAs 治疗,建议疗程为 72 周。治疗效果由HBsAg 清除率决定。治疗期间如果中性粒细胞计数050109/L 或 血小板40109/L 或发生严重不良事件将停止注射干扰素。13观察指标在基线和治疗期间每 12 周实验室检查乙肝五项、肝功能、HBV DNA
11、定量以及血细胞分析。在基线和每 24 周检查甲状腺功能、FibroScan 无创肝纤维定量检测、腹部 B 超。此外,在治疗的前 4 周每周实验室检查血细胞分析。HBV DNA 采用罗氏实时荧光定量聚合酶链式反应(PCR)进行定量检测,检测下限为 50 U/ml。HBsAg 和 HBsAg 抗体通过 HISCL-800 全自动化学发光免疫分析仪采用化学发光法进行定量检测,HBsAg 值 0005 U/ml 为阴性,肝功能通过日立全自动生化分析仪采用生化法检测,丙氨酸转氨酶(ALT)40 U/L 为正常,天冬氨酸转氨酶(AST)40 U/L 为正常。CHB 临床治愈即完成有限疗程治疗后,血清HBs
12、Ag 和 HBV DNA 持续检测不到、HBeAg 阴转、伴或不伴 HBsAg 血清学转换。14统计学分析所有数据均采用 SPSS 260 统计软件进行统计分析。对于正态分布的数据以 xs 表示,组内比较采用配对样本 t 检验,组间比较采用独立样本 t检验;对于偏态分布的数据 M(Q1,Q3)表示,组内组间比较采用秩和检验;影响患者预后因素采用二分类多因素 Logistic 回归分析。受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)用于评估 HBsAg 定量水平的预后值,以及预测 HBsAg 清除率在第 12 周和第 24 周时的变化。P005 为差异有统计学意义。2结果共有 152 例患者符合纳
13、入及排除标准。根据患者基线时 HBsAg 及 HBeAg 数值分为 4 组。其中 A组 HBsAg1500,HBeAg(-)6 例,C 组HBsAg1 500,HBeAg(+)23 例。2.1患者的基线特征入组的 152 例患者中,平均年龄为(3847.2)岁,其中男性 100 例(658%)。目前随访到 12 周疗程的有 52 例(342%),随访到 24 周疗程的有 57 例(375%),随访到 36 周疗程的有 25 例(164%),随访到 48 周疗程的有 18 例(118%)。4 组患者性别、年龄、体质指数(BMI)、HBV DNA、肝功能、血常规和肝硬度值基线特征差异无统计学意义(
14、P005)。见表 1。2.2不同疗程/不同组别 HBsAg 下降 1 log10U/ml以上比较随访的 152 例患者中,共有 39 例(257%)患者HBsAg 下降达 1 log10U/ml 以上(与基线数据比较)。其中干扰素 12 周疗程组、24 周疗程组、36 周疗程组、48 周疗程组分别有 212%(11/52)、193%(11/57)、240%(6/25)、611%(11/18)下降 1 log10U/ml 以上。组间比较差异有统计学意义(校正 2=1192,P=0008)。A 组、B 组、C 组、D 组分别有 383%(31/81)、167%(1/6)、167%(7/42)、(0
15、/23)下降 1 log10U/ml 以上。组间比较差异有统计学意义(校正 2=2207,P54 U/L,最高为 398 U/L,为了评估影响 HBsAg下降的因子,以 HBsAg 是否下降 1 log10U/ml 以上为因变量(是=0,否=1),以单因素中具有意义的项为自变量进行二分类多因素 Logistic 回归分析,结果显示,治疗疗程、12/24 周 ALT 升高、HBeAg 状态及基线 HBsAg 水平为影响 HBsAg 下降的因素。基线 HBsAg1 500 U/ml 的 OR 值最高,12/24 周 ALT升高的 OR 值最低。性别、年龄、基线 HBV DNA 及肝纤维化无统计学意
16、义(P005)。见表 3。在 HBsAg 下降 1 log10U/ml 以上的患者中,ROC 曲线评估上述有统计学意义的因子对 HBsAg564山西医药杂志 2023 年 4 月第 52 卷第 8 期Shanxi Med J,April 2023,Vol.52.No.8例数%A组5365.4例数57655%67.9单用序贯联合B组466.715466.7C组2866.80423173.8D组1565.20231565.2F/2值-667P值-088081642233919836551378913748032003405020542245602506225028240292580462组别HBV
17、-DNA50 U/ml治疗方案例数年龄(岁,xs)男性体质指数(kg/m2,xs)表 14 组患者的基线特征A组例数2632.132组别例数%B组233.32C组1228.615D组1252.28F值P值81例数64223%39.533.335.734.8-例数%例数1012.313233.301126.2428.7112周目前疗程24周36周%16.009.54.348周白细胞(109/L,xs)52135507531354172610433血红蛋白(g/L,xs)151161451515018152131630653血小板(109/L,xs)205682193319448198632610
18、456A组组别B组C组D组F/Z 值81例数64223CAP(dB/m)(xs)23114239262344922641449肝弹性(kPa)(xs)7429721782417327188中性粒细胞百分比(%)(xs)55961105711598529总胆红素(mmol/L)M(Q1,Q3)直接胆红素(mmol/L)M(Q1,Q3)14.9(13.0,17.2)5.2(4.0,6.1)14.7(11.8,21.4)4.6(3.2,7.6)14.5(12.6,16.3)5.0(3.9,6.0)15.1(12.7,18.8)5.0(3.6,6.9)127205丙氨酸转氨酶(U/L)M(Q1,Q3)
19、天冬氨酸转氨酶(U/L)M(Q1,Q3)25.0(16.5,36.5)24.0(18.1,27.1)28.0(16.8,45.5)20.5(19.0,27.5)26.0(18.8,30.5)24.0(19.2,27.3)25.2(19.3,29.1)21.5(17.0,24.0)168318P值0152064103650737056302130597注:A组:HBsAg1 500,HBeAg(-);B 组:HBsAg1 500,HBeAg(-);C 组:HBsAg1 500,HBeAg();D 组:HBsAg1 500,HBeAg();CAP:肝脏脂肪受控衰减指数例数%例数%例数%例数A组10
20、38.51031.3220.09B组0000150.00C组18.316.7327.32D组0000000%69.2050.00例数%3138.3116.7716.700组别12周24周36周48周合计表 2不同疗程/不同组别 HBsAg 下降 1 log10U/ml 以上比较合计1121.21119.3624.01161.13925.7注:HBsAg:乙型肝炎表面抗原下降的影响,见表 4。基于最佳截断点,本研究中,治疗疗程36 周、12/24 周 ALT65 U/ml、HBeAg 阴性及基线 HBsAg101500 U/ml 组(109 例)、1 500 U/ml 组(29 例)。经干扰素治
21、疗后,00510 U/ml 组、101 500 U/ml 组、1 500 U/ml 组HBsAg 下降 1 log10U/ml 以上分别有 714%(10/14)、259%(28/109)、34%(1/29)。组间比较差异有统计学意义(2=2345,P001)。2.6HBsAg 基线水平与其下降 1 log10U/ml 以上的时间关系565山西医药杂志 2023 年 4 月第 52 卷第 8 期Shanxi Med J,April 2023,Vol.52.No.8OR值(95CI)1127(0513,2472)OR值(95CI)1129(0407,3131)0832(0390,1773)063
22、2(0234,1707)07660633081603660714(0314,1622)1133(0388,3307)042103660862(0404,1840)07020413(0147,1159)00930411(0189,0895)00250250(0084,0746)00130094(0027,0322)0.0010091(0021,0391)000115639(3593,68065)11953(0284,62549)0.00100039667(1256,74379)00295267(0514,53945)0162性别年龄HBV DNA肝弹性(kPa)疗程12/24 周 ALT54U/
23、LHBeAg(-)基线 HBsAg101 500因素单因素分析多因素分析表 3HBsAg 下降 1 log10U/ml 以上 Logistic 回归分析0.00100031 50072500(7224,727606)72188(4375,1 185777)注:HBsAg:乙型肝炎表面抗原;HBV:乙型肝炎病毒;ALT:丙氨酸转氨酶;HBeAg:乙型肝炎 e 抗原P值P值疗程12/24 周 ALT00560039282821基线 HBeAg00449740616(0505,0726)0808(0732,0884)0701(0615,0787)00310.0010.0019387304553665
24、01因素Sx灵敏度()AUC(95CI)P值特异度()截断值表 4HBsAg 下降 1 log10U/ml 以上的患者工作特征曲线表基线 HBsAg7370793(0713,0873)0.001786223160041注:HBsAg:乙型肝炎表面抗原;HBeAg:乙型肝炎 e 抗原;AUC:曲线下面积;ALT:丙氨酸转氨酶例数%例数%例数%2064.5619.4516.111000000457.2114.3228.6000000A组B组C组D组31170812 周1224周2436周组别例数表 5HBsAg 下降 1 log10U/ml 以上所需时间2564.1717.9717.9合计39注:
25、HBsAg:乙型肝炎表面抗原;A组:HBsAg1 500,HBeAg(-);B 组:HBsAg1 500,HBeAg(-);C 组:HBsAg1 500,HBeAg();D组:HBsAg1 500,HBeAg()应用 Pearson 相关性分析法分析 39 例患者HBsAg 基线水平与其下降 1 log10U/ml 所需时间的关系,二者呈极显著正相关性(r=0731,P001)。建立 HBsAg 基线水平与其下降 1 log10U/ml 所需时间之间的线性回归方程,以 HBsAg 基线水平(U/ml)为自变量(X),以 HBsAg 下降 1 log10U/ml 所需时间(W)为因变量(Y),通
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