长效干扰素治疗慢性乙型肝炎病毒感染者的疗效分析_王燕腾.pdf

山西医药杂志 2023 年 4 月第 52 卷第 8 期Shanxi Med J，April 2023，Vol.52.No.8【摘要】目的观察聚乙二醇干扰素(PEG-IFN-)治疗慢性乙型肝炎病毒感染者的疗效分析。方法对 152 例经 PEG-IFN-治疗的患者进行回顾性分析，主要评价指标为乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)下降程度及其影响因素。结果随访的 152 例患者中，共有 39 例(257%)患者 HBsAg 下降达 1 log10U/ml 以上。HBsAg1 500 U/ml 且 HBsAg(-)患者临床治愈率为 159%。治疗疗程、12/24 周丙氨酸转氨酶(ALT)升高、基线乙型肝炎病毒 e 抗原(HBeAg)状态及基线 HBsAg 水平为影响 HBsAg 下降的因素。结论基线 HBsAg 水平越低、疗程越长，越有利于 HBsAg 的下降。12/24 周 ALT 升高是 HBsAg 下降的预测因子。患者依从性很重要。【关键词】乙型肝炎，慢性；乙型肝炎表面抗原；聚乙二醇干扰素；临床治愈Effect analysis of polyethylene glycol interferon on chronic hepatitis B virus infectionWang Yanteng*,Li Hong,Li Beibei,Yang Jiaqi.*The First Clinical Medical College of Shanxi Medical University,Taiyuan 030001，China【Abstract】ObjectiveTo observe the effect of polyethylene glycol interferon(PEG-IFN)on chronichepatitis B(CHB)virus infection.MethodsOne hundred and fifty two patients treated with PEG-IFN wereretrospectively analyzed.The degree of HBsAg decline and its influencing factors were the main evaluation indexes.ResultsAmong the 152 patients followed up,39 patients(25.7%)had HBsAg decreased by more than 1 log10U/ml.The clinical cure rate of HBsAg(-)patients with HBsAg 1 500 U/ml was 15.9%.Treatment duration,alaninetransaminase(ALT)elevation at 12/24 weeks,baseline HBeAg status and baseline HBsAg level were the factorsinfluencing HBsAg decline.ConclusionThe lower the baseline HBsAg level and the longer the treatment course,the more favorable it is to the decline of HBsAg.Elevated ALT at 12/24 weeks was a predictor of HBsAg decline.Patient compliance is important.【Key words】Hepatitis B,chronic;Hepatitis B surface antigens;Polyethylene glycol interferon;Clinical cureDOI：10.3969/j.issn.0253-9926.2023.08.001基金项目：南方医科大学顺德医院 2022 年院内临床研究启动计划项目(CRSP2022007)作者单位：030001 太原，山西医科大学第一临床医学院(王燕腾、李贝贝、杨佳奇)；南方医科大学顺德医院(广东省佛山市顺德区第一人民医院)感染性疾病科(李红)通信作者：李红，Email：据世界卫生组织(WHO)报道，全球约有 257亿慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者，全球每年约有887 万人死于 HBV 感染相关疾病1。抗病毒治疗是其关键。目前的抗病毒药物包括核苷酸类似物(NAs)和聚乙二醇干扰素(PEG-IFN-)两类。NAs作为逆转录酶抑制剂，可以抑制 HBV 复制，但即使是一线NAs，均不能直接抑制共价闭合环状 DNA(cccDNA)的转录活性，从而无法有效抑制病毒蛋白如 HBV 表面抗原(HBsAg)的表达，停药后易复发，因此绝大多数患者需要长期甚至终身服用2。聚乙二醇干扰素有直接抗病毒和免疫调节的双重作用机制。干扰素控制 ccc DNA 的转录，促进前基因组RNA 的降解，降低 HBV e 抗原(HBsAg)水平，激活免疫力，加强机体固有免疫，故与 NAs 治疗相比，干扰素治疗后的 HBeAg 血清学转换率和 HBsAg 阴转率更高。目前最接近治愈的结果是清除 HBV DNA并伴有 HBsAg 丢失，称为“功能性治愈”3，且 HBsAg转阴与提高生存率和降低肝癌发病率有关。因此，合理使用干扰素治疗有望达到慢性乙型肝炎(CHB)治疗的长期目标，但是 CHB 抗病毒治疗真实世界结果如何呢？故本研究以 152 例 PEG-IFN 治疗的HBsAg 阳性 CHB 患者为研究对象，观察 PEG-IFN对于 CHB 患者的疗效，现报告如下。1材料与方法11入选病例本研究收集了山西医科大学第一医院感染病 论著 长效干扰素治疗慢性乙型肝炎病毒感染者的疗效分析王燕腾李红李贝贝杨佳奇563山西医药杂志 2023 年 4 月第 52 卷第 8 期Shanxi Med J，April 2023，Vol.52.No.8科 2020 年 1 月至 2021 年 12 月接受干扰素治疗的CHB 患者。纳入标准：符合 慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版)诊断标准并且接受聚乙二醇长效干扰素治疗的 CHB 患者。排除标准：各种原因致聚乙二醇长效干扰素疗程不足 12 周、混合短效干扰素、干扰素过敏的患者。本研究经山西医科大学第一医院伦理委员会审批通过(2020-K058)，所有患者表示知情同意。12治疗方法每位患者的具体诊疗方案根据指南、主治大夫的临床经验以及患者的意愿共同决定。大部分患者均皮下注射 PEG-IFN-(180 g/周)，个别患者在治疗期间因不良反应皮下注射 PEG-IFN-(135 g/周)，方式为 PEG-IFN-单用治疗或 PEG-IFN-序贯联合 NAs 治疗，建议疗程为 72 周。治疗效果由HBsAg 清除率决定。治疗期间如果中性粒细胞计数050109/L 或 血小板40109/L 或发生严重不良事件将停止注射干扰素。13观察指标在基线和治疗期间每 12 周实验室检查乙肝五项、肝功能、HBV DNA 定量以及血细胞分析。在基线和每 24 周检查甲状腺功能、FibroScan 无创肝纤维定量检测、腹部 B 超。此外，在治疗的前 4 周每周实验室检查血细胞分析。HBV DNA 采用罗氏实时荧光定量聚合酶链式反应(PCR)进行定量检测，检测下限为 50 U/ml。HBsAg 和 HBsAg 抗体通过 HISCL-800 全自动化学发光免疫分析仪采用化学发光法进行定量检测，HBsAg 值 0005 U/ml 为阴性，肝功能通过日立全自动生化分析仪采用生化法检测，丙氨酸转氨酶(ALT)40 U/L 为正常，天冬氨酸转氨酶(AST)40 U/L 为正常。CHB 临床治愈即完成有限疗程治疗后，血清HBsAg 和 HBV DNA 持续检测不到、HBeAg 阴转、伴或不伴 HBsAg 血清学转换。14统计学分析所有数据均采用 SPSS 260 统计软件进行统计分析。对于正态分布的数据以 xs 表示，组内比较采用配对样本 t 检验，组间比较采用独立样本 t检验；对于偏态分布的数据 M(Q1，Q3)表示，组内组间比较采用秩和检验；影响患者预后因素采用二分类多因素 Logistic 回归分析。受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)用于评估 HBsAg 定量水平的预后值，以及预测 HBsAg 清除率在第 12 周和第 24 周时的变化。P005 为差异有统计学意义。2结果共有 152 例患者符合纳入及排除标准。根据患者基线时 HBsAg 及 HBeAg 数值分为 4 组。其中 A组 HBsAg1500，HBeAg(-)6 例，C 组HBsAg1 500，HBeAg(+)23 例。2.1患者的基线特征入组的 152 例患者中，平均年龄为(3847.2)岁，其中男性 100 例(658%)。目前随访到 12 周疗程的有 52 例(342%)，随访到 24 周疗程的有 57 例(375%)，随访到 36 周疗程的有 25 例(164%)，随访到 48 周疗程的有 18 例(118%)。4 组患者性别、年龄、体质指数(BMI)、HBV DNA、肝功能、血常规和肝硬度值基线特征差异无统计学意义(P005)。见表 1。2.2不同疗程/不同组别 HBsAg 下降 1 log10U/ml以上比较随访的 152 例患者中，共有 39 例(257%)患者HBsAg 下降达 1 log10U/ml 以上(与基线数据比较)。其中干扰素 12 周疗程组、24 周疗程组、36 周疗程组、48 周疗程组分别有 212%(11/52)、193%(11/57)、240%(6/25)、611%(11/18)下降 1 log10U/ml 以上。组间比较差异有统计学意义(校正 2=1192，P=0008)。A 组、B 组、C 组、D 组分别有 383%(31/81)、167%(1/6)、167%(7/42)、(0/23)下降 1 log10U/ml 以上。组间比较差异有统计学意义(校正 2=2207，P54 U/L，最高为 398 U/L，为了评估影响 HBsAg下降的因子，以 HBsAg 是否下降 1 log10U/ml 以上为因变量(是=0，否=1)，以单因素中具有意义的项为自变量进行二分类多因素 Logistic 回归分析，结果显示，治疗疗程、12/24 周 ALT 升高、HBeAg 状态及基线 HBsAg 水平为影响 HBsAg 下降的因素。基线 HBsAg1 500 U/ml 的 OR 值最高，12/24 周 ALT升高的 OR 值最低。性别、年龄、基线 HBV DNA 及肝纤维化无统计学意义(P005)。见表 3。在 HBsAg 下降 1 log10U/ml 以上的患者中，ROC 曲线评估上述有统计学意义的因子对 HBsAg564山西医药杂志 2023 年 4 月第 52 卷第 8 期Shanxi Med J，April 2023，Vol.52.No.8例数%A组5365.4例数57655%67.9单用序贯联合B组466.715466.7C组2866.80423173.8D组1565.20231565.2F/2值-667P值-088081642233919836551378913748032003405020542245602506225028240292580462组别HBV-DNA50 U/ml治疗方案例数年龄（岁，xs）男性体质指数（kg/m2，xs）表 14 组患者的基线特征A组例数2632.132组别例数%B组233.32C组1228.615D组1252.28F值P值81例数64223%39.533.335.734.8-例数%例数1012.313233.301126.2428.7112周目前疗程24周36周%16.009.54.348周白细胞（109/L，xs）52135507531354172610433血红蛋白（g/L，xs）151161451515018152131630653血小板（109/L，xs）205682193319448198632610456A组组别B组C组D组F/Z 值81例数64223CAP（dB/m）（xs）23114239262344922641449肝弹性（kPa）（xs）7429721782417327188中性粒细胞百分比（%）（xs）55961105711598529总胆红素（mmol/L）M（Q1，Q3）直接胆红素（mmol/L）M（Q1，Q3）14.9（13.0，17.2）5.2（4.0，6.1）14.7（11.8，21.4）4.6（3.2，7.6）14.5（12.6，16.3）5.0（3.9，6.0）15.1（12.7，18.8）5.0（3.6，6.9）127205丙氨酸转氨酶（U/L）M（Q1，Q3）天冬氨酸转氨酶（U/L）M（Q1，Q3）25.0（16.5，36.5）24.0（18.1，27.1）28.0（16.8，45.5）20.5（19.0，27.5）26.0（18.8，30.5）24.0（19.2，27.3）25.2（19.3，29.1）21.5（17.0，24.0）168318P值0152064103650737056302130597注：A组：HBsAg1 500，HBeAg（-）；B 组：HBsAg1 500，HBeAg（-）；C 组：HBsAg1 500，HBeAg（）；D 组：HBsAg1 500，HBeAg（）；CAP：肝脏脂肪受控衰减指数例数%例数%例数%例数A组1038.51031.3220.09B组0000150.00C组18.316.7327.32D组0000000%69.2050.00例数%3138.3116.7716.700组别12周24周36周48周合计表 2不同疗程/不同组别 HBsAg 下降 1 log10U/ml 以上比较合计1121.21119.3624.01161.13925.7注：HBsAg：乙型肝炎表面抗原下降的影响，见表 4。基于最佳截断点，本研究中，治疗疗程36 周、12/24 周 ALT65 U/ml、HBeAg 阴性及基线 HBsAg101500 U/ml 组(109 例)、1 500 U/ml 组(29 例)。经干扰素治疗后，00510 U/ml 组、101 500 U/ml 组、1 500 U/ml 组HBsAg 下降 1 log10U/ml 以上分别有 714%(10/14)、259%(28/109)、34%(1/29)。组间比较差异有统计学意义(2=2345，P001)。2.6HBsAg 基线水平与其下降 1 log10U/ml 以上的时间关系565山西医药杂志 2023 年 4 月第 52 卷第 8 期Shanxi Med J，April 2023，Vol.52.No.8OR值（95CI）1127（0513，2472）OR值（95CI）1129（0407，3131）0832（0390，1773）0632（0234，1707）07660633081603660714（0314，1622）1133（0388，3307）042103660862（0404，1840）07020413（0147，1159）00930411（0189，0895）00250250（0084，0746）00130094（0027，0322）0.0010091（0021，0391）000115639（3593，68065）11953（0284，62549）0.00100039667（1256，74379）00295267（0514，53945）0162性别年龄HBV DNA肝弹性（kPa）疗程12/24 周 ALT54U/LHBeAg（-）基线 HBsAg101 500因素单因素分析多因素分析表 3HBsAg 下降 1 log10U/ml 以上 Logistic 回归分析0.00100031 50072500（7224，727606）72188（4375，1 185777）注：HBsAg：乙型肝炎表面抗原；HBV：乙型肝炎病毒；ALT：丙氨酸转氨酶；HBeAg：乙型肝炎 e 抗原P值P值疗程12/24 周 ALT00560039282821基线 HBeAg00449740616（0505，0726）0808（0732，0884）0701（0615，0787）00310.0010.001938730455366501因素Sx灵敏度（）AUC（95CI）P值特异度（）截断值表 4HBsAg 下降 1 log10U/ml 以上的患者工作特征曲线表基线 HBsAg7370793（0713，0873）0.001786223160041注：HBsAg：乙型肝炎表面抗原；HBeAg：乙型肝炎 e 抗原；AUC：曲线下面积；ALT：丙氨酸转氨酶例数%例数%例数%2064.5619.4516.111000000457.2114.3228.6000000A组B组C组D组31170812 周1224周2436周组别例数表 5HBsAg 下降 1 log10U/ml 以上所需时间2564.1717.9717.9合计39注：HBsAg：乙型肝炎表面抗原；A组：HBsAg1 500，HBeAg（-）；B 组：HBsAg1 500，HBeAg（-）；C 组：HBsAg1 500，HBeAg（）；D组：HBsAg1 500，HBeAg（）应用 Pearson 相关性分析法分析 39 例患者HBsAg 基线水平与其下降 1 log10U/ml 所需时间的关系，二者呈极显著正相关性(r=0731，P001)。建立 HBsAg 基线水平与其下降 1 log10U/ml 所需时间之间的线性回归方程，以 HBsAg 基线水平(U/ml)为自变量(X)，以 HBsAg 下降 1 log10U/ml 所需时间(W)为因变量(Y)，通过线性回归建立线性回归模型：Y=1213+002X。2.7临床治愈在随访的 152 例患者中，出现 CHB 临床治愈的共有 10 例，这 10 例均为干扰素治疗的优势人群。其中有 4 例出现 S 抗原血清学转换(其中 2 例患者于干扰素治疗后接种乙肝疫苗)；1 例患者入组时HBV DNA 为 593 U/ml，于 12 周时转阴。见表 6。2.8152 例患者治疗情况根据患者干扰素治疗疗程，是否停药，是否达临床治愈等具体情况将 152 例患者分为 a、b、c、d、e、f、g、h、i 9 组(图 1)。将 c 组、g 组患者归为依从性差(86 例，566%)。c、g 组停药原因包括：“患者认为治疗效果不理想”、疲倦、肌肉酸痛、毛发脱落、食欲下降、失眠、疫情原因、与新冠疫苗时间冲突等，另有 1 例患者治疗期间出现疱疹。多数患者停药原因多元化。在随访的 152 例患者中，多数伴有白细胞及中性粒细胞的下降，均给予升白细胞药物对症治疗，其中1 例患者(i 组)在治疗 24 周时血小板40109/L，患者治疗意愿强，给予升血小板药物后继续干扰素治疗，血小板仍持续40109/L，于治疗 48 周时停药。因达到临床治愈的 10 例患者均为 A 组，即HBsAg1 500 U/ml 且 HBeAg(-)，故本研究 A 组(n=81)患者依从性与临床治愈的关系，排除暂未停药的患者(n=18)后共纳入 63 例患者。将 63 例患者根据依从性分为 2 组。组间比较差异有统计学意义(2=1754，P001)。HBsAg 基线水平在 00510 U/ml的患者(14 例)中，临床治愈率为 357%，依从性差的百566山西医药杂志 2023 年 4 月第 52 卷第 8 期Shanxi Med J，April 2023，Vol.52.No.8图 1152 例患者根据干扰素治疗病程 是否停药及是否达到临床治愈等分组情况N=152 例2448 周n=7148 周n=624 周n=75未停药（a 组）n=16临床治愈（b 组）n=6停药未临床治愈（c 组）n=53未停药（d 组）n=14 包括临床治愈（d1 组）n2停药未停药未临床治愈临床治愈（e 组）n=1停药临床治愈（h 组）n=1未临床治愈（i 组）n=5HBsAg200 U/ml（f 组）n=23HBsAg200 U/ml 或下降 1 log10U/ml（g 组）n=33HBV DNA（U/ml）HBsAg（U/ml）HBsAb（m U/ml）HBeAg（COI）治疗巩固HBsAb（m U/ml）/时间（周）cN15018799010NAsPEG-IFN130否N25021990909NAsPEG-IFN288否N3a50008110PEG-IFN1206806/28N4a5022316010NAsPEG-IFN15885/35N5501106600NAsPEG-IFN4812259/80N65053410NAsPEG-IFN138否N7b5934116040NAsPEG-IFN2410354/24N85099030PEG-IFN130否N9b5089040PEG-IFN1210否序号基线用药方案疗程（周）是否 HBsAg 血清学转换表 610 例 HBsAg 转阴患者临床数据表N105010020NAsPEG-IFN140否注：a表示患者干扰素治疗后接种乙肝疫苗；b表示患者在干扰素巩固治疗阶段；c表示从干扰素治疗开始到出现表面抗体的时间；HBsAg：乙型肝炎表面抗原；HBsAb：乙型肝炎表面抗体；HBV：乙型肝炎病毒；PEG-IFN-a：聚乙二醇干扰素；HBeAg：乙型肝炎 e 抗原；NAs：核苷酸类似物分比为50%。因数据较少，未进行统计分析。A 组依从性差(635%)、临床治愈(159%)、Pearson 列联系数为0461，校正 2值=17.51，P0.001)。2.9HBV DNA 阴转情况在随访的 152 例中，基线 HBV DNA 阳性的患者共 47 例，治疗方案均为 NAs 序贯联合 PEG-IFN-。治疗 12 周有 38 例(809%)患者 HBV DNA 转阴。3讨论最新的 CHB 管理指南建议将 HBsAg 血清学清除作为抗病毒治疗的最佳终点。干扰素通过增强免疫细胞功能和促进细胞因子的表达、诱导干扰素刺激基因(ISGs)的产生并经干扰素信号通路编码多种抗病毒蛋白等环节作用于 HBV 复制、转录等重要生物学过程，从而发挥免疫调节和抗病毒的双重作用4。故与 NAs 治疗相比，干扰素治疗后的HBeAg 血清学转换率和 HBsAg 阴转率更高。3.1HBsAg 下降与疗程本研究中，HBsAg 下降 1log10U/ml 以上的患者有 257%(39/152)，表明 PEG-IFN 仅在部分患者中有效，且耐受性相对较差。本研究观察了患者不同疗程 PEG-IFN 治疗与 HBsAg 下降 1log10U/ml(与基线比较)的关系，表明 PEG-IFN 治疗疗程越长，对于HBsAg 的下降更有利。这与国内外大多数学者的研究结论一致。在一项随机对照研究中，纳入HBeAg 阴性与 HBeAg 阳性 CHB 初治患者，结果表明与接受雷马酸替诺福韦 二吡呋酯片(TDF)+PEG-IFN 16 周治疗患者相比，接受 TDF+PEG-IFN 48 周治疗患者具有更高的 HBsAg 下降幅度，且停药后24 周、72 周 HBsAg 阴转率分别为 91%、104%，表明 PEG-IFN 有一定的“后效应”5。此外，本研究结果显示，39 例 HBsAg 下降1 log10U/ml 以上的患者中，HBsAg 下降 1 log10U/ml所需时间在加用 PEG-IFN 后 812 周、1224 周、2436 周分别有 641%(25/39)、179%(7/39)、179%(7/39)，差异有统计学意义，表明 HBsAg 下降 1 log10U/ml 所需时间有 60%以上可能发生在 812 周。多项研究表明，HBsAg 的早期下降是预后较好的指标6，一项前瞻性研究通过比较 12 周和 24 周 HBsAg 有所下降与未明显下降患者之间的 HBsAg 下降情况，表明第 12/24 周 HBsAg 明显下降与随后567山西医药杂志 2023 年 4 月第 52 卷第 8 期Shanxi Med J，April 2023，Vol.52.No.8HBsAg 更高幅度的下降相关7。但是由于此研究患者依从性相对较差，PEG-IFN 疗程相对较短，故未能很好的预测预后。因此对于有转阴趋势的患者可以适当延长疗程以获得更高的应答。3.2HBsAg 下降与 HBsAg 基线水平本研究统计了 4 组患者 HBsAg 下降 1log10U/ml以上的比例，结果显示 A 组患者 HBsAg 下降1 log10U/ml 以 上 相 较 于 其 他 三 组 多，表 明HBsAg1 500 U/ml，HBeAg(-)的 CHB 患者 HBsAg相对容易下降。本研究进而观察了患者 HBsAg 基线水平与 HBsAg 下降的关系。研究发现 HBsAg 基线水平相对较低的患者，HBsAg 更容易下降 1log10U/ml以上，甚至临床治愈。HBsAg 基线水平与其下降1 log10U/ml 所需时间大致呈线性关系，即 HBsAg基线水平越低，HBsAg 下降 1 log10U/ml 所需时间更短。这与国内外大多数学者的研究结论一致。一项回顾性研究表明：相较于基线 HBsAg 较高患者，基线 HBsAg65 U/ml、及基线HBsAg22316 的 HBsAg 下降 1 log10U/ml 以上的百分比也仅仅只有 550%、523%。故 PEG-IFN 虽然是目前使得 HBsAg 下降甚至清除的最有效的方法，但仍有多数患者对 PEG-IFN 不敏感。本研究中性别、年龄、基线 HBV DNA 及肝纤维化对 HBsAg 的下降没有统计学意义。一项多中心前瞻性研究表明，相较于 HBV DNA 阳性患者，HBV DNA50 U/ml 的 PEG-IFN 初治 CHB 患者的HBsAg 下降率较高10。而本研究中基线 HBV DNA不是 HBsAg 的下降 1log10U/ml 以上的影响因素，分析数据显示基线 HBV DNA 阴性率为 691%(105/152)，且基线 HBV DNA 阳性者多数2 000 U/ml，治疗方案 961%(146/152)为 NAs+IFN 联合治疗，治疗12 周时 HBV DNA 阴性率高达 941%(143/152)。因此可能与较高的 HBV DNA 阴性率有关。3.4临床治愈在随访的 152 例患者中，有 30 例患者仍在治疗中，其中有 2 例患者已达到临床治愈，因此将124 例患者作为临床治愈研究基数，那么临床治愈率 为 81%(10/124)，其 中 HBsAg 1 500 U/ml，HBeAg(-)的 CHB 患者临床治愈率也仅仅只有159%(10/63)，此结果低于国内外大多数学者的研究结论11，12。我们进一步研究了 HBsAg1 500 U/ml，HBeAg(-)的患者依从性与临床治愈的关系(P 500 U/m 且 HBeAg(-)患者HBsAg 下降 05 1 log10U/ml 以上的比例为 333%(2/6)，下降 1log10U/ml 以上的比例为 167%(1/6)，此患者基线 HBsAg2 500 U/ml，治疗疗程为 36 周，治疗结束时 HBsAg 为 036 U/ml，治疗结束 12 周HBsAg 为 1451 U/ml，该结果同样提示依从性的重要性。本研究因时间未到暂未统计自行停 PEG-IFN后 HBsAg 反弹情况，但就现有数据而言，HBsAg 反弹患者仅此 1 例。有研究表明，PEG-IFN 具有“后效应”5，故此结果有待于继续随访以观察长期效应及停药后情况。HBsAg1 500 U/ml 且 HBeAg(+)患者 HBsAg 下降 05 1 log10U/ml 以上的 比 例 为217%(5/23)，下降 1log10U/ml 以上的比例为 0，临床治愈率为 0。显示基线 HBsAg 较高患者虽然较难达到临床治愈，但是 HBsAg 下降一定程度有助于降低肝硬化、肝癌的发生。在中国台湾进行的一项回顾性研究显示接受 PEG-IFN 治疗的患者的HCC 发病率低于接受核苷(酸)类似物治疗的患者(P=0011)13。此外，有研究表明，在 HBV 相关肝细胞癌(HCC)中，主要由 HBsAg 刺激介导的巨噬细胞M2 极化增加，抑制酪氨酸激酶(JNK)、细胞外信号调节激酶(ERK)和核转录因子 B(NF-B)信号传导，导致抗炎白细胞介素(IL)-10 和转化生长因子568山西医药杂志 2023 年 4 月第 52 卷第 8 期Shanxi Med J，April 2023，Vol.52.No.8(TGF)-的产生。故循环中长时间暴露于 HBsAg 会导致免疫反应失衡，从而形成免疫耐受微环境，从而促进肿瘤进展。本研究中，达到临床治愈的 10 例患者，其 S 抗原血清学转换率为 25%(4/10)。其中 1 例患者于干扰素治疗 24 周时出现 S 抗原血清学转换，目前仍在PEG-IFN 巩固阶段；1 例患者于 PEG-IFN 治疗 48周，巩固 12 周后 20 周出现 S 抗原血清学转换；2 例患者均为 PEG-IFN 治疗后接种乙肝疫苗。一项前瞻性研究将 37 例使用恩替卡韦治疗达到血清 HBVDNA20 U/ml 且 HBsAg3 000 U/mL 的患者给予恩替卡韦(ETV)+PEG-IFN 治疗，发现治疗 48 周后序贯HBV 疫苗较早期联用疫苗具有更高的 HBsAg 清除率14。故对于达到 CHB 临床治愈而未达到 S 抗原血清学转换的患者可以酌情使用 HBV 疫苗。综上所述，HBsAg 基线水平越低、疗程相对越长、12/24 周 ALT 值升高为 HBsAg 阳性 CHB 患者HBsAg 下降的有利条件。此外，针对依从性较差但有转阴趋势的患者，应进行精准干预，制定个体化治疗策略，提高患者的依从性，以达到临床治愈。本研究为回顾性研究，存在一定的选择偏倚。此外，由于本研究患者依从性相对较差，疗程达 48 周患者较少，临床治愈率较低。应扩大样本量并延长随访时间进一步观察疗效。参 考 文 献1Schweitzer A，Horn J，Mikolajczyk RT，et al Estimations ofworldwide prevalence of chronic hepatitis B virus infection：asystematic review of data published between 1965 and 2013JLancet，2015，386：1546-1555 DOI：101016/S0140-6736(15)61412-X.2Papatheodoridis G，Vlachogiannakos I，Cholongitas E，et alDiscontinuation of oral antivirals in chronic hepatitis B：a sys-tematicreviewJHepatology，2016，63：1481-1492DOI：101002/hep284383中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会 慢性乙型肝炎临床治愈(功能性治愈)专家共识J 中华肝脏病杂志，2019，27(8)：594-603DOI：103760/cmajissn1007-34182019080034Stadler D，Kachele M，Jones AN，et al Interferon-induceddegradation of the persistent hepatitis B virus cccDNA form de-pends on ISG20 J EMBO Rep，2021，22(6)：e49568 DOI：1015252/embr201949568.5Marcellin P，Ahn SH，Ma XL，et al Combination of tenofovir diso-proxil fumarate and peginterferon-2a increases loss of hep-atitis B surface 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