肠道真菌研究进展_刘佳.pdf
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1、Review 综述 22 January 2023,42(1):26-37 菌物学报 Mycosystema ISSN1672-6472 CN11-5180/Q Doi:10.13346/j.mycosystema.220425 *Corresponding author.E-mail:#Co-first author Received:2022-10-20;Accepted:2022-11-07 菌物学报 Copyright 2023 Institute of Microbiology,CAS.All rights reserved.| Http:/journals- Tel:+86-10-
2、64807521 26 刘杏忠 南开大学教授、中国科学院微生物研究所兼职研究员,中国菌物学会戴芳澜杰出成就奖获得者。现任国际菌物学会执委和中国植物病理学会副理事长。主要从事真菌进化生物学及微生物组稳态研究。肠道真菌研究进展 刘佳#,陈月#,肖惠文,刘杏忠*南开大学生命科学学院,天津 300071 摘 要:真菌菌群是肠道菌群的重要组成部分,在肠道微生态稳态的维持和宿主的免疫调节中发挥重要作用。肠道真菌失调通常和肠道疾病甚至肠道外疾病有关。本文就肠道真菌的定殖与组成、真菌菌群对肠道微生态的调控、菌群失调促进疾病的发展机制、基于肠道真菌的治疗策略和肠道真菌的鉴定分析方法等方面的进展进行了综述和展望,
3、旨在系统认识肠道真菌调节宿主健康和促进疾病发生的机制,为相关疾病的诊断和治疗提供重要参考。关键词:肠道微生物;真菌菌群;微生态;失调;治疗 引用本文 刘佳,陈月,肖惠文,刘杏忠,2023.肠道真菌研究进展.菌物学报,42(1):26-37 Liu J,Chen Y,Xiao HW,Liu XZ,2023.Research progress of gut mycobiota.Mycosystema,42(1):26-37 Research progress of gut mycobiota LIU Jia#,CHEN Yue#,XIAO Huiwen,LIU Xingzhong*College
4、of Life Sciences,Nankai University,Tianjin 300071,China Abstract:As a vital component of the gut microbiota,mycobiota is involved in the maintenance of the intestinal microecosystem homeostasis and regulation of host immunity.Dysbiosis of the gut mycobiota has been well-documented to be associated w
5、ith both intestinal diseases and extra-intestinal diseases.In this paper,the research progresses on gut mycobiota are summarized with regard to the composition and colonization,mechanisms associated with intestinal microecosystem,dysbiosis and disease development,and therapeutic approaches as well a
6、s Review 22 January 2023,42(1):26-37 Mycosystema ISSN1672-6472 CN11-5180/Q 菌物学报 27methodologies of mycobiota analysis,aiming at providing comprehensive understanding of gut mycobiota in regulating host health and promoting disease occurrence,and delivering reference for clinical therapeutical applic
7、ations.Keywords:gut microbiota;mycobiota;microecosystem;dysbiosis;therapeutics 肠道为各种微生物群落的生长和增殖提供了理想的栖息地,这些微生物包括细菌、真菌和古生菌等,统称为肠道菌群(Li et al.2018;Li et al.2019)。肠道菌群是一个密集而多样的生态系统,参与许多生理过程包括疾病的发生。过去几十年的大多研究都集中于肠道细菌的鉴定分析(Qin et al.2010;Huffnagle&Noverr 2013),而真菌的研究技术较为落后。相较于细菌细胞,真菌细胞大而复杂并有许多独特的代谢通路(Ric
8、hard&Sokol 2019),在维持肠道微生态稳态和响应宿主免疫应答等方面发挥着重要的作用,因此真菌菌群在肠道菌群中的作用逐渐被发现和重视起来。随着高通量测序等技术的发展,越来越多的肠道真菌被检测鉴定出来,近年来的研究发现肠道真菌菌群的稳态是影响宿主健康的一个关键因素,与肠道细菌相似,真菌菌群的失调会导致宿主的免疫失调从而引发疾病(Dollive et al.2013;Findley et al.2013)。本文总结了肠道真菌的研究进展及研究方法,包括肠道真菌的组成与定殖、肠道真菌与宿主的免疫互作和与细菌的相互作用、真菌菌群失调促进疾病发展的机制以及肠道真菌的治疗应用。1 肠道真菌的组成与
9、定殖肠道真菌的组成与定殖 与肠道细菌相比,真菌菌群在肠道微生物中占比较低,只占肠道微生物总数的 0.1%左右(Qin et al.2010;Arumugam et al.2011;Underhill&Lliev 2014)。目前已报道的肠道内真菌主要属于子囊菌门Ascomycota、担子菌门Basidiomycota和接合菌门 Zygomycetes(Hallen-Adams et al.2015;Nash et al.2017),其中丰度最高的10个属分别是念珠菌属 Candida、酵母菌属 Saccharomyces、青霉菌属 Penicillium、曲霉属 Aspergillus、隐球菌
10、属 Cryptococcus、马拉色菌属 Malassezia、枝孢属Cladosporium、半乳糖霉菌属 Galactomyces、德巴利酵母属Debaryomyces和丝孢酵母属Trichosporon(Suhr&Hallen-Adams 2015;Hallen-Adams&Suhr 2017)(表 1)。随着真菌研究技术的发展,我们对肠道真菌的定殖有了初步的认识。通过对初代胎粪的检测发现肠道真菌在新生儿出生后便开始定殖于肠道,这些真菌主要是念珠菌属、酵母菌属和枝孢属(Willis et al.2019)。生命的早期是决定真菌菌群定殖和组成的重要时期,主要影响因素包括分娩方式和母乳等(W
11、u et al.2021)。第一,母亲的分娩方式会影响新生儿肠道的真菌组成。自然出生的婴儿容易从母亲的生殖道中获得真菌(如念珠菌属),而剖腹产出生的婴儿则从产妇皮肤和周围环境中获得真菌(如马拉色菌属)(Jones et al.2019)。第二是婴幼儿喂养方式。母乳被认定是早期真菌定殖的主要来源之一,通过真菌 DNA 检测发现母乳中真菌细胞数量高达 3.5105个/mL,大约是细菌数量的 1/3。马拉色菌属、念珠菌属和酵母菌属是母乳优势菌属的同时也是婴儿肠道中的主要菌群(Richard&Sokol 2019)。第三,肠道真菌的组成会随年龄的增长而变化。出生10 d到3个月期间,汉斯德巴氏酵母菌D
12、ebaryomyces hansenii和胶红酵母Rhodotorula mucilaginosa 是优势菌株,生长到12 岁时酿酒酵母 Saccharomyces cerevisiae成为了数量最多的菌株。10 d 到 3 个月的婴儿体内可检测到帚状曲霉 Aspergillus penicillioides,但在 12 岁婴儿体内检测不到该种真菌(Schei 刘佳 等/肠道真菌研究进展 综述 菌物学报 28 表 1 肠道真菌的组成及分类 Table 1 Composition and classification of gut mycobiota 真菌属 Fungal genus 代表性真菌
13、物种 Representative species 分类(门,纲,目,科)Classification(phylum,class,order,family)参考文献 Reference Candida Candida albicans Candida tropicalis Ascomycota,Saccharomycetes,Saccharomycetales,Incertae sedis Wagner et al.1997 Wang et al.2018 Saccharomyces Saccharomyces cerevisiae Saccharomyces boulardii Saccha
14、romycopsis fibuligera Ascomycota,Saccharomycetes,Saccharomycetales,Saccharomycetaceae Schei et al.2017 Castagliuolo et al.1996 Iliev et al.2012 Penicillium Penicillium spp.Ascomycota,Eurotiomycetes,Eurotiales,Aspergillaceae David et al.2014 Suhr et al.2016 Aspergillus Aspergillus penicillioides Aspe
15、rgillus rambellii Aspergillus kawachii Ascomycota,Eurotiomycetes,Eurotiales,Aspergillaceae Schei et al.2017 Lin et al.2022 Cryptococcus Cryptococcus spp.Basidiomycota,Tremellomycetes,Tremellales,Cryptococcaceae Suhr&Hallen-Adams 2015 Malassezia Malassezia furfur Basidiomycota,Malasseziomycetes,Malas
16、seziales,Malasseziaceae Jones et al.2019 Richard&Sokol 2019 Lam et al.2019 Cladosporium Cladosporium spp.Ascomycota,Dothideomycetes,Capnodiales,Cladosporiaceae Willis et al.2019 Galactomyces Galactomyces spp.Ascomycota,Saccharomycetes,Saccharomycetales,Dipodascaceae Hallen-Adams&Suhr 2017 Debaryomyc
17、es Debaryomyces hansenii Ascomycota,Saccharomycetes,Saccharomycetales,Saccharomycetaceae Schei et al.2017 David et al.2014 Suhr et al.2016 Trichosporon Trichosporon asahii Ascomycota,Saccharomycetes,Saccharomycetales,Dipodascaceae Suhr&Hallen-Adams 2015 Mucor Mucor circinelloides Zygomycota,Mucoromy
18、cetes,Mucorales,Mucoraceae Mueller et al.2019 et al.2017)。此外,日常的饮食习惯也会影响肠道真菌的定殖和组成,例如摄入的碳水化合物越多,粪便中念珠菌属的丰度越高,而蛋白质和脂肪酸摄入量高时粪便中念珠菌属的丰度降低(Hoffmann et al.2013)。和素食者相比,肉食者肠道真菌数量要高,而且粪便中的德巴利酵母菌属和青霉菌属的丰度较高,而素食者粪便中念珠菌属和镰刀菌属Fusarium的丰度较高(David et al.2014;Suhr et al.2016)。总体来说,人在出生时便开始了肠道真菌菌群的定殖,一直到2 岁真菌的多样性持
19、续增加(Schei et al.2017),此后基本保持动态平衡。2 肠道真菌调控肠道微生态稳态肠道真菌调控肠道微生态稳态 肠道微生态是指寄生于宿主肠道内的微生物与宿主之间相互作用而共同构成的生态系统。肠道微生物和肠道粘膜免疫系统之间的相互作用构成了一种动态平衡状态,既可识别入侵的病原微生物启动免疫反应,又可实现对肠道内共生菌群的免疫耐受,维持肠道微生态的稳态(Belkaid&Harrison 2017)。肠道真菌作为肠道内重要的微生物类群,与细菌和宿主肠道粘膜免疫系统之间相互作用,在调控肠道微生态稳态方面发挥着重要的作用。2.1 真菌与细菌的相互作用 真菌和细菌在肠道粘膜表面具有相似的生Re
20、view 22 January 2023,42(1):26-37 Mycosystema ISSN1672-6472 CN11-5180/Q 菌物学报 29态位并且能够相互作用,肠道内真菌菌群的失调会引起细菌菌群组成的变化。一项研究发现经葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎模型小鼠在服用抗真菌药物后结肠炎症状加剧,同时肠道内拟杆菌属Bacteroides、乳杆菌属Lactobacillus、哈氏菌属Hallella、巴尼西拉属Barnesiella和另枝菌属 Alistipes 等细菌丰度升高,梭菌属 Clostridium丰度降低(Qiu et al.2015)。病原真菌的感染也会引起肠道细菌菌群的变化
21、,如摄入病原真菌卷枝毛霉菌 Mucor circinelloides 的小鼠肠道内拟杆菌属增加,嗜粘蛋白阿克曼菌 Akkermansia muciniphila 减少(Mueller et al.2019)。真菌与细菌通过物理接触或分泌物直接相互作用,保护肠道免受病原菌的侵染,维持肠道微生态的稳态(Iliev&Leonardi 2017)。肠道共生真菌能够抵御多种肠道病原细菌的侵染。例如布拉氏酵母 Saccharomyces boulardii 所分泌的一种蛋白酶可降解艰难梭菌 Clostridium difficile 产生的毒素 A 和毒素 B,抵御艰难梭菌的侵染(Castagliuolo
22、 et al.1996,1999);布拉氏酵母还可识别霍乱毒素并激活环磷酸腺苷信号通路,使肠道免受霍乱弧菌 Vibrio cholerae 的侵染(Brandao et al.1998);布拉氏酵母细胞壁的甘露糖能够与大肠杆菌 Escherichia coli 和鼠伤寒沙门氏菌 Salmonella typhimurium 相结合,阻止它们黏附到肠道上皮细胞上并随粪便排出体外(Tiago et al.2012)。肠道共生细菌也可以抵御病原真菌侵染肠道。病原真菌白色念珠菌 Candida albicans 具有双相性(dimorphism),正常情况下呈酵母相与宿主共生不引发疾病,但当其由酵母相
23、转为侵入性菌丝相后,会大量繁殖引起宿主感染。嗜酸乳杆菌 Lactobacillus acidophilus、罗伊氏乳杆菌 Lactobacillus reuteri、干酪乳杆菌Lactobacillus casei 和动物双歧杆菌 Bifidobacterium animalis 这 4 种益生细菌可减轻免疫缺陷小鼠和无菌小鼠肠道内白色念珠菌的定殖和感染程度(Wagner et al.1997);鼠李糖乳杆菌 Lactobacillus rhamnosus产生的一种胞外多糖可抑制白色念珠菌菌丝的形成并且阻断其侵入肠道上皮细胞(Allonsius et al.2017);鼠李糖乳杆菌分泌的另一种
24、小分子 1-乙酰基-咔啉(1-ABC)也可阻断白色念珠菌向菌丝相转变(MacAlpine et al.2021)。肠道共生真菌与细菌间的相互作用大多发生在黏膜免疫系统调节的环境中,对肠道微生态稳态的维持起到至关重要的作用,但是更明确的作用机制还需进一步探究。2.2 真菌与宿主免疫系统的相互作用 在健康状态下,肠道共生真菌与宿主之间是互惠或偏利共生的关系,肠道粘膜免疫系统可以允许真菌的存在,但当真菌菌群失调或病原真菌侵染时免疫系统会启动保护机制调控肠道微生态稳态。中性粒细胞、CCR2+Ly6C+单核细胞、CX3CR1+单核吞噬细胞、CD11b+CD103+树突细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞组成了消
25、灭病原真菌的第一道防线,被称为先天性免疫。免疫细胞可直接识别、吞噬和杀伤病原真菌,这种识别依赖于免疫细胞的模式识别受体,主要包括 Toll 样受体(Toll-like receptors)、C 型凝集素受体(C-type lectin receptors)和 NOD样受体(NOD-like receptors),它们可识别不同的真菌分子,包括细胞壁上的甘露糖或甘露糖蛋白(TLR2、TLR4、Dectin-2、Mincle 和 DC-SIGN)、-葡聚糖(TLR2、Dectin-1 和 NKp30)以及未甲基化的 DNA(TLR9)(Conti et al.2009;Puel et al.201
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