3-氨基-6-二氟甲基喹啉的合成_卢润轩.pdf
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1、第1期3-氨基-6-二氟甲基喹啉的合成卢润轩1,赵丽芳1,张玲1,徐卫良2,徐炜政1,2*(1.徐州医科大学 药学院,江苏 徐州 221004;2.苏州康润医药有限公司,江苏 苏州 215000)摘要:对重要中间体3-氨基-6-二氟甲基喹啉的合成工艺进行了研究,首次以6-喹啉甲酸为起始原料,经过酰化、二氟甲基化、溴化、钯催化偶联、氨基脱保护等反应合成了3-氨基-6-二氟甲基喹啉,总收率31.4%。其结构经1H NMR、13C NMR和LC-MS确证。关键词:3-氨基-6-二氟甲基喹啉;二氟甲基;合成中图分类号:O626文献标志码:A文章编号:1009-9212(2023)01-0049-05D
2、OI:10.19342/ki.issn.1009-9212.2023.01.011Synthesis of 3-Amino-6-difluoromethyl QuinolineLU Run-xuan1,ZHAO Li-fang1,ZHANG Ling1,XU Wei-liang2,XU Wei-zheng1,2*(1.School of Pharmaceutical Science,Xuzhou Medical University,Xuzhou 221004,China;2.Suzhou KangrunPharmaceuticals Inc.,Suzhou 215000,China)Abst
3、ract:The synthesis of 3-amino-6-difluoromethylquinoline using 6-quinolinecarboxylic acid as the startingmaterial via acylation,difluoromethylation,bromination,Pd-catalyzed C-N Cross-coupling and deprotection wasreported.The structure of the target molecular was confirmed by1H NMR,13C NMR and LC-MS.K
4、ey words:3-amino-6-difluoromethylquinoline;difluoromethyl;synthesis作者简介:卢润轩(1997),女,陕西宝鸡人,硕士研究生,研究方向:药物化学(E-mail:)。联 系 人:徐炜政,研究方向:药物化学(E-mail:)。收稿日期:2022-10-26医药及中间体第53卷第1期2023年2月精 细 化 工 中 间 体FINE CHEMICAL INTERMEDIATESVol.53 No.1Feb.2023喹啉环是活性天然产物和畅销药物中常见的结构单元,喹啉类化合物具有丰富的生物活性1,如抗疟疾、抗炎、抗糖尿病、抗肿瘤2-4等。
5、二氟甲基化合物具有改良化合物生物活性的性质5。在药物分子中引入二氟甲基可以调节药物活性和分子 的 亲 脂 性 和 半 衰 期,从 而 增 强 药 物 的 效用6-9。二氟甲基氨基喹啉类化合物是重要的药物合成中间体之一。SHERER等10在喹啉环的8位引入二氟甲基,此类化合物属于 Toll-like receptors(TLR)拮抗剂,用于治疗免疫疾病,TLR是细胞病原体模式识别系统的一部分,用于预防各种感染。CHOBANIAN 等11在喹啉环的 3位引入二氟甲基,该类化合物属于脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制剂,用于治疗抑制脂肪酸酰胺水解酶和内源性脂肪酸酰胺增加的疾病,同样在喹啉环其他位引入二
6、氟甲基,可能有潜在药理作用。因此,本文从喹啉的6位引入二氟甲基,开发一种3-氨基-6-二氟甲基喹啉的合成路线。笔者以6-喹啉甲酸为起始原料,经过酰化、二氟甲基化、溴化、钯催化偶联、氨基脱保护等多步反应,得到3-氨基-6-二氟甲基喹啉。1实验部分1.1合成路线合成路线如下。第53卷精细化工中间体1.2仪器与试剂仪器:Agilent 1200型高效液相色谱仪-串联质谱仪(美国安捷伦科技有限公司)、Bruker Avance 400 型核磁共振波谱仪(德国布鲁克仪器有限公司)、D2004W 电动搅拌器(上海司乐仪器有限公司)、CCA-20低温冷却水循环泵(巩义市予华有限公司)、OSB-2100旋转蒸
7、发仪(巩义市予华有限公司)、柱层析硅胶(14974 m,青岛硕远硅胶高新科技有限公司)。试剂:二乙胺基三氟化硫(DAST,安徽泽升科技有限公司),所用试剂均为分析纯。1.3实验步骤1.3.1N-甲氧基-N-甲基喹啉-6-酰胺(2)的合成500 mL 三口瓶中,加入 100 mL 二氯甲烷,5.02 g(28.8 mmol)6-喹啉甲酸(1),加热到 3035,分批加入5.62 g(34.6 mmol)N,N-羰基二咪唑(CDI),加完后混合物继续搅拌反应 12 h,冷却到室温。在另一个1 L的三口瓶中,加入20 mL二氯甲烷,同时加 4.22 g(43.2 mmol)N,O-二甲羟胺盐酸盐和1
8、00 mL饱和碳酸氢钠溶液。将冷却后的溶液加入上述1 L三口瓶中,室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全后,分液,水相用CH2Cl2萃取,合并有机相,并用无水 Na2SO4干燥,过滤,浓缩后,粗产品经柱层析 洗脱液V(石油醚)V(乙酸乙酯)=10 1 得到5.05 g棕黄色液体即化合物2,收率80.6%。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz),:8.98(dd,J=1.6,4.0 Hz,1H),8.49(d,J=7.6 Hz,1H),8.28(d,J=1.6 Hz,1H),8.07(d,J=8.8 Hz,1H),7.92(dd,J=1.6,8.4 Hz,1H),7.61(dd,J=4.0,
9、8.0 Hz,1H),3.57(s,3H),3.33(s,3H);ESI-MS,m/z:216.1(M+H)+。1.3.2喹啉-6-甲醛(3)的合成100 mL三口瓶中,加入15 mL四氢呋喃、5.00 g(23.1 mmol)N-甲氧基-N-甲基喹啉-6-酰胺(2),N2保护,控制-15 左右,分批加1.05 g(27.6 mmol)氢化铝锂。经TLC监测反应完全,用饱和氢氧化钠溶液淬灭,乙酸乙酯萃取,合并有机相,并用无水 Na2SO4干燥,过滤,浓缩后,粗产品经柱层析纯化 洗脱液V(石油醚)V(乙酸乙酯)=10 1 得到2.83 g棕黄色液体即化合物3,收率77.5%。1H NMR(DMS
10、O-d6,400 MHz),:10.19(s,1H),9.06(dd,J=1.2,4.0 Hz,1H),8.66(s,1H),8.61(d,J=8.0 Hz,1H),8.15(s,2H),7.68(dd,J=1.2,4.0 Hz,1H);ESI-MS,m/z:158.1(M+H)+。1.3.36-二氟甲基喹啉(4)的合成500 mL三口瓶中,加入40 mL二氯甲烷、4.08 g(25.8 mmol)喹啉-6-甲醛(3),N2保护,控制0 以下,分批加入8.73 g(54.1 mmol)DAST,保持20 搅拌过夜,经TLC监测反应完全,倒入冰中,用饱和氢氧化钠水溶液淬灭,乙酸乙酯萃取,合并有机
11、相,并用无水 Na2SO4干燥,过滤,浓缩后,粗产品经柱层析纯化 洗脱液 V(石油醚)V(乙酸乙酯)=20 1 得 3.24 g棕黄色液体即化合物 4,收率70.1%。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz),:9.01(dd,J=1.6,4.4 Hz,1H),8.51(d,J=8.0 Hz,1H),8.26(d,J=1.2 Hz,1H),8.16(d,J=8.8 Hz,1H),7.91(dd,J=1.6,8.4 Hz,1H),7.63(dd,J=4.0,8.0 Hz,1H),7.26(t,J=55.6 Hz,1H);ESI-MS,m/z:179.1(M+H)+。1.3.43-溴-6-二
12、氟甲基喹啉(5)的合成500 mL单口反应瓶中,加入100 mL冰醋酸溶液、5.00 g(27.9 mmol)6-二氟甲基喹啉(4),于80 分批缓慢加入 5.40 g(30.3 mmol)N-溴代琥珀酰亚胺(NBS),经TLC监测反应完全,旋干溶剂,用Na2CO3调pH至弱碱性,乙酸乙酯萃取,合并有机相,并用无水 Na2SO4干燥,过滤,浓缩后,粗50第1期产品经柱层析纯化 洗脱液 V(石油醚)V(乙酸乙酯)=30 1 得到5.75 g棕黄色液体即化合物5,收率80.1%。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz),:9.17(d,J=2.4 Hz,1H),8.96(d,J=2.4 Hz
13、,1H),8.30(d,J=8.4 Hz,2H),7.26(t,J=55.6 Hz,1H);ESI-MS,m/z:257.0(M+H)+。1.3.5叔丁基(6-二氟甲基)喹啉-3-基氨基甲酸酯(6)的合成100 mL三口瓶中,将5.02 g(19.4 mmol)3-溴-6-二氟甲基喹啉(5)溶入30 mL 1,4-二氧六环,依次加入8.00 g(24.5 mmol)碳酸铯、1.58 g(13.5 mmol)氨基甲酸叔丁酯(NH2Boc)、0.15 g(0.6 mmol)醋酸钯、0.50 g(0.8 mmol)4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)。反应瓶用N2置换3次
14、,将混合液升温至90 搅拌反应,经TLC监测反应完全后,反应液冷却至室温,抽滤,滤液旋干得粗品,粗品经柱层析纯化 V(石油醚)V(乙酸乙酯)=6 1得4.60 g白色固体即化合物6,收率80.0%。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz),:9.98(s,1H),8.95(d,J=2.4 Hz,1H),8.57(s,1H),8.13(s,1H),8.05(d,J=8.4 Hz,1H),7.72(dd,J=1.2,8.8 Hz,1H),7.18(t,J=55.6 Hz,1H),1.52(s,9H);ESI-MS,m/z:295.1(M+H)+。1.3.63-氨基-6-二氟甲基喹啉(7)的合
15、成50 mL单口瓶中,加入5.01 g(16.9 mmol)化合物6、12 mL甲醇、12 mL浓盐酸,混合液在常温下搅 拌,经 TLC 监 测 反 应 完 全。旋 干 溶 剂,用Na2CO3调pH至碱性,乙酸乙酯萃取,有机相用无水Na2SO4干燥,浓缩得2.98 g粉色固体即化合物7,收率为 90.0%。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz),:8.58(d,J=2.4 Hz,1H),7.90(d,J=8.4 Hz,1H),7.86(d,J=1.6 Hz,1H),7.45(dd,J=1.6,8.4 Hz,1H),7.26(d,J=2.8 Hz,1H),7.18(t,J=56 Hz,1
16、H),5.89(s,2H);13C NMR(DMSO-d6,400 MHz),:145.42,143.64,142.00,132.30,129.68,124.34,120.37,118.00,115.65,112.74;ESI-MS,m/z:195.1(M+H)+。2结果与讨论2.13-溴-6-二氟甲基喹啉(5)合成路线的选择3-氨基-6-二氟甲基喹啉(7)和3-溴-6-二氟甲基喹啉(5)均为全新化合物,其合成路线未见文献报道,因此设计合适的合成路线非常重要。笔者对3-溴-6-二氟甲基喹啉(5)合成路线的设计尝试了两种方案,方案一是以对碘苯胺为原料,关环生成6-碘喹啉,与格氏试剂反应生成6-醛
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