HER2低表达HR阴性乳腺癌的临床特征及相关新型抗体偶联药物治疗研究进展.pdf
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1、现代肿瘤医学2 0 2 3年10 月第31卷第19 期回综述ReviewHER2低表达HR 阴性乳腺癌的临床特征及相关新型抗体偶联药物治疗研究进展蔡欣怡,张红梅,王筱雯?1空军军医大学基础医学院学员四大队,陕西西安7 10 0 32;空军军医大学第一附属医院肿瘤科,陕西西安710032【指示性摘要】乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,近一半患者为人表皮生长因子受体2(human epidermalgrowthfactorreceptor 2,HER2)低表达亚型,对传统抗HER2靶向治疗不敏感。新型抗体偶联药物(antibody-drug conjugates,ADC)通过“旁观者效应”克服HER2
2、表达异质性,为HER2低表达乳腺癌患者提供了新的靶向治疗选择,特别是 HER2 低表达激素受体(hormone receptor,HR)阴性人群预后不良且既往治疗以化疗为主,新型ADC彻底改变了HER2低表达HR阴性患者的治疗格局及预后。本文将针对HER2低表达HR阴性乳腺癌患者的临床特征以及ADC 治疗进展进行综述。【关键词】乳腺癌;人表皮生长因子受体2 低表达;激素受体阴性;抗体偶联药物【中图分类号】R737.9【文章编号】16 7 2-4992-(2 0 2 3)19-36 7 3-0 6Clinical characteristics of HR negative breast can
3、cer with low expression of HER2 andresearch progress of new antibody-drug conjugate therapyCAI Xinyi,ZHANG Hongmei?,WANG Xiaowen?2Fourth Cadet Brigade,Department of Basic Medicine,Air Force Medical University,Shaanxi Xian 710032,China;Department of Clini-cal Oncology,the First Affiliated Hospital of
4、 Air Force Medical University,Shaanxi Xian 710032,China.AbstractBreast cancer is the most common malignant tumor in women.Nearly half of the patients are low expres-sion of human epidermal growth factor receptor 2(HER2),and are not sensitive to traditional anti-HER2 targetedtherapy.The new antibody-
5、drug conjugates(ADC)overcome the heterogeneity of HER2 expression through thebystander effect,and provide new targeted treatment options for breast cancer patients with HER2 low expression,especially for the HER2 low expression and hormone receptor(HR)negative population with poor prognosis and limi
6、t-ed treatment.The new ADC completely changes the treatment pattern and prognosis of HER2 low expression and HRnegative patients.This article reviewed the clinical characteristics of HER2 low expression and HR negative breastcancer patients and the related ADC research progress.Key wordsbreast cance
7、r,human epidermal growth factor receptor 2 low expression,hormone receptor negative,antibody-drug conjugateModern Oncology 2023,31(19):3673-3678乳腺癌是目前全球女性发病率最高的恶性肿瘤。据美美国女性乳腺癌新发病例约为30 万。我国国家癌症中心国癌症协会(American CancerSociety,A CS)统计,2 0 2 3年预计在2 0 2 2 年发布的最新一期全国癌症统计数据也表明,全国女性乳腺癌新发病例高达30.6 万2 。近2 0 年,美国
8、乳腺癌【收稿日期】2022-12-15【修回日期】2023 05-16【基金项目】国家自然科学基金项目(编号:8 17 0 2 7 11);陕西省自然科学基础研究计划(编号:2 0 18 JQ8013);陕西省西安市科协青年人才托举计划(编号:9592 0 2 0 132 9);空军军医大学校发展基金(编号:2 0 2 2 XC024)【作者简介】蔡欣怡(2 0 0 2 一),女,湖南华容人,在读本科生。Email:723830866 【通信作者】王筱雯(198 5一),女,山东莱州人,副主任医师,主要从事乳腺癌内科治疗。E-mail:w a n g x w _f m m u 16 MODER
9、N ONCOLOGY,Oct.2023,VOL.31,No.19【文献标识码】AD0I:10.3969/j.issn.1672-4992.2023.19.028死亡率有所下降,而我国乳腺癌死亡率仍呈现升高趋势。乳腺癌已经进入以分子分型特征为基础的分类精准治疗时代,然而三阴性乳腺癌患者由于缺乏内分泌及抗人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)治疗靶点,治疗方法有限。随着新型抗体偶联药物(antibody-drugconjugates,ADC)的问世及其在HER2低表达HER2(1+)及HER2(2+)/FISH-1人群中所
10、展现出的疗效,给予了既往定义的部分难治性三阴性乳腺癌患者HER2低表达激素受体(hormone receptor,HR)阴性 以新的靶向治疗希望3。本文将针对HER2低表达HR阴性乳腺癌人群的临床特征以及相关ADC药物治疗研究进展进行介绍。367336741 HER2 低表达 HR 阴性乳腺癌的临床特征HER2低表达亚型大约占乳腺癌患者的40%50%,其中HR阴性占9.2%、HR阳性占41.8%4。HER2低表达具有高度异质性,HR 阴性患者的ERBB2基因表达水平及HER2蛋白表达量低于HR阳性患者4-6 ,且HER2表达情况会随着肿瘤进展及治疗后选择呈现大幅度变化7 。与HER2 阴性相比
11、,HER2 低表达患者的平均年龄较大5-6.8 。Tab.1Clinical characteristics of breast cancer with different expression status of HER2 in HR negative patientsDEHCHAN,2020 14VariablesLow(n=191)(n=268)Mean age46.3(1+)(years)48.6(2+)T stageTT2T3/4Nstage+Histolgia radeGi-2G3Histlgical typeIDCILCOtherKi-67 M(Range)14%14%注:IDC
12、浸润性导管癌;ILC:浸润性小叶癌;P*:P 0.0 5。Note:IDC:Infiltrating ductal carcinoma.ILC:Invasive lobular carcinoma.P*:P0.05.HER2低表达HR阴性乳腺癌内在亚型主要表现为Basal-like 型,其次为 HER2-riced 型4-5,其 Basal-like 型比例低于HER2阴性HR阴性患者(7 6.6%vs90.6%),而HER2-riced型比例高于HER2低表达HR阳性患者(13.7%vs1.2%)4。基因检测研究提示,与HER2 阳性患者相比,HER2低表达患者携带更高比例的PTEN、G A
13、 T A 3、CBFB和AKT1基因突变;而与HER2阴性患者相比,HER2低表达患者中PIK3CA、M A P3K 1、A RI D 1A 基因突变率更高。HER2低表达或阴性乳腺癌患者最常见突变基因为TP53和PIK3CA,其中HR阴性患者这两种基因突变率在HER2低表达/阴性患者中无统计学差异16-17 。上述结果提示,HER2 低表达HR阴性乳腺癌患者具有HER2低表达特征,同时在分子和基因突变谱方面更类似于HER2 阴性 HR 阴性患者,然而HER2低表达HR 阳性患者则更多体现 Luminal 型特点。目前已有多项研究分析了HER2低表达HR阴性乳腺癌患者的预后特征4-6.9.16
14、 。部分研究结果表明,HER2 低表达HR 阴性及HER2 阴性 HR 阴性患者均有相对差的预后,而HER2低表达HR阳性患者预后则较好,三者5年的无进展间隔率(progression-free interval,PFI)分别为6 3.0%、6 5.0%和 8 2.6%4。也有研究表示,HR 阴性患者中HER2 低表达蔡欣怡,等表1HR阴性HER2不同表达状态乳腺癌患者临床特征%JACOT,2021 10HEIN,202 15NegaiveLow(n=48)(n=248)P*55(31.3 vs 46.8)46.555(68.7 vs 53.2)33.026.548.258.618.814.9
15、85.965.614.134.4一11一HER2低表达HR阴性乳腺癌的临床特征及相关新型抗体偶联药物治疗研究进展部分流行病学数据提示,与 HER2 阴性 HR 阴性患者相比,HER2低表达HR阴性患者的肿瘤体积较小、原位癌占比较大、特殊病理组织学亚型少、Ki-67水平低且组织学等级较低、肿瘤分期较早9-13。以上结果提示,在病理学特征方面,HER2低表达 HR 阴性患者肿瘤恶性程度可能稍好于 HER2阴性 HR阴性患者,见表1。HORISAWA,20229WON,202211NegtieLoW(n=62)55.8(1+)50.4(2+)41.746.652.146.16.27.364.663.
16、335.436.7P*35.418.264.681.8一%ZHANG,2022 16BAEI-NAVARRO,2023 13NegaiveLow(n=92)(n=309)(n=157)(n=1594)(n=5330)65(29.1 vs 21.0)53.565(71.0 vs 79.0)P*66.469.526.519.85.59.6一64.135.927.434.872.665.2Negaive66.233.8P*26.921.064.774.5P*73.182.82.92.68.410.81一1人群较阴性人群具有一定的预后优势-1.1-1,其潜在的原因可能与HER2低表达人群肿瘤细胞侵袭力
17、较低和Basal-like型比例较低有关。然而,另一项纳入2 96 例早期三阴性乳腺癌患者的回顾性研究则报道了相反的结论,HER2(2+)与 HER2(1+/0)患者相比具有更差的无复发生存期(relapse-free survival,RFS)10,可能与人组样本量有关HER2(2+)仅8 例。另外,针对转移性晚期乳腺癌的相关研究较少,但已有的文献结果显示,不论HR表达状态,HER2低表达亚组均具有与HER2阴性亚组类似的较差的预后8.15,见表2。目前HER2低表达HR阴性乳腺癌患者无法从T-DM1中获益,既往针对这类人群的内科治疗多采用化疗,部分PDL1高表达患者可考虑免疫治疗,但其疗效
18、和患者预后仍无重大关联。T-DXd等一系列新型ADC药物的临床试验数据打破了这一治疗格局,为这类预后相对不良的患者带来了新的治疗选择。2针对HER2低表达的ADC药物2.1ADC药理作用与药物结构优化ADC药物由人源化单克隆抗体通过连接子与小分子细胞毒性药物偶联而成。新一代ADC则通过一系列药物结构改造,对HER2低表达肿瘤展现出了有效杀伤作用。Low5050.246.23.667.033.026.164.4一一27.472.6Negative48P*47.847.15.168.231.824.167.21一一P*20.779.3Low(n=28)(n=30)一1一一一25.075.0Nega
19、tive一一一P*40(17 65)6.793.9Low(n=1890)P*50(12.5 vs 16.4)50(87.5 vs 83.6)一一29.470.6一188.84.97.3Negaive(n=3096)P*25.874.2一P*88.82.49.850(25 75)现代肿瘤医学2 0 2 3年10 月第31卷第19 期表2 HER2低表达HR阴性乳腺癌患者预后Tab.2Survival outcomes of patients with HER2-low and hormone re-ceptor negative breast cancerEnd pointVariables(y
20、ears)DEHGHAN,2020 140S(16)DENKERT,2021 17 DFS(3)OS(3)AGOSTINETTO,20214PFI(5)HORISAWA,20229DFS(5)OS(5)WON,202211BCSS(5)KANG,2022 18DFS(5)OS(5)注:DFS:无病生存期;OS:总生存期;BCSS:乳腺癌特异性生存期。Note:DFS:Disease-free survival.OS:Overall survival.BCSS:Breastcancer-specific survival.2.1.1抗体ADC抗体组分通常靶向肿瘤细胞表面高表达的抗原成分,从而加强
21、药物与靶病灶的结合以及降低药物对周围正常组织的毒性。ONSUMMD等2 0 研究表明,HER2低表达乳腺癌肿瘤细胞上存在约510 110 个HER2受体分子,这为HER2靶向ADC的治疗提供了靶点。抗体与癌细胞靶抗原结合形成复合物后可以封闭某些参与癌细胞信号传导的靶抗原,导致下游信号的传导阻滞;同时还能介导肿瘤细胞对细胞毒性药物的特异性内吞,从而显著降低全身性毒副反应并提高药物疗效;抗体依赖的细胞毒性作用(antibody-de-pendent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)还能直接介导对肿瘤细胞的杀伤作用2 1。目前有多项针对双克隆抗体偶联药物的研究在HER
22、2低表达人群中展现出了高效抗瘤作用。ZW49通过针对HER2上两个非重叠表位的抗体,诱导HER2受体富集,促进强大的药物内化、胞内运输和有效载荷释放作用。研究表明,双抗偶联药物可以通过靶向同一个靶点的两个抗原表位产生协同性的抗肿瘤效应;同时还能抑制配体依赖性和非配体依赖性靶点受体的二聚化,相比于T-DM1,对靶点下游通路能产生更强的阻滞作用2 2.1.2小分子细胞毒性药物小分子细胞毒性药物组分基于抗体介导的细胞内吞进人肿瘤细胞而发挥药效。然而已有数据表明,仅有大约0.1%的ADC能够到达靶病灶,因此通常需要选取高效化疗药物作为有效载荷组分2 1。目前被批准用于研发使用的ADC采用的有效载荷有D
23、NA结构破坏剂和微管蛋白聚合抑制剂两种。T-DM1中使用的微管蛋白抑制剂可以通过与微管蛋白结合导致微管结构破坏、有丝分裂阻滞,对增殖肿瘤细胞群更有效;而T-DXd、SYD 98 5等采用DNA结构破坏剂,对处于任何细胞周期的肿瘤细胞都能产生高效杀伤作用2 3。此外,相比于传统的 T-DM1,新型T-DXd 将平均药物抗体比(drug antibodyratio,DAR)提高到8,因此具有了更高的杀伤效率2 4。2.1.3连接子相比于传统T-DM1,目前大部分在研的新型HER2靶向ADC多采用可裂解连接子,利用肿瘤微环境与正常组织生理环境的差异释放有效载荷。例如酸性或还原环境、组织蛋白酶等蛋白水
24、解酶的富集都会导致药物裂解,从而产生电MODERN ONCOLOGY,Oct.2023,VOL.31,No.19中性的有效载荷。这类有效载荷具有膜通透性,可以从靶细胞中释放至相邻肿瘤细胞产生杀伤作用,导致“旁观者效应”的产生2 5。因此,新型的ADC 除了能对HER2阳性细胞产HER2l0wHR-vs生靶向杀伤作用,同时还可以杀伤相邻的HER2低表达或阴PHER2 HR-86.1%vs 88.5%84.5%vs 74.4%90.2%vs 84.3%65.0%vs 63.0%78.7%vs 74.0%86.5%vs 79.3%97.2%vs 95.9%76.4%vs.65.6%83.8%vs 7
25、5.4%3675.性的肿瘤细胞,克服HER2表达异质性,从而展现出更为强劲的抗肿瘤效果。同时,这种特殊机制还会破坏肿瘤基质细0.0076胞和血管形成,间接增强抗瘤作用2 6 。0.016接下来本文就将具体针对目前已上市或在研的新型0.810HER2靶向ADC药物的结构以及其在HER2低表达HR阴0.306性乳腺癌临床数据中的应用进行阐述。0.1520.0230.0200.0522.2T-DXdT-DXd(t r a s t u z u m a b d e r u x t e c a n)以曲妥珠单抗为基础,通过可裂解酶切四肽连接子(glycyn-phenylalanyn-glycyn,GGFG
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