HER2低表达HR阴性乳腺癌的临床特征及相关新型抗体偶联药物治疗研究进展.pdf

现代肿瘤医学2 0 2 3年10 月第31卷第19 期回综述ReviewHER2低表达HR 阴性乳腺癌的临床特征及相关新型抗体偶联药物治疗研究进展蔡欣怡，张红梅，王筱雯？1空军军医大学基础医学院学员四大队，陕西西安7 10 0 32；空军军医大学第一附属医院肿瘤科，陕西西安710032【指示性摘要】乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，近一半患者为人表皮生长因子受体2（human epidermalgrowthfactorreceptor 2,HER2)低表达亚型，对传统抗HER2靶向治疗不敏感。新型抗体偶联药物（antibody-drug conjugates,ADC)通过“旁观者效应”克服HER2表达异质性，为HER2低表达乳腺癌患者提供了新的靶向治疗选择,特别是 HER2 低表达激素受体（hormone receptor,HR)阴性人群预后不良且既往治疗以化疗为主，新型ADC彻底改变了HER2低表达HR阴性患者的治疗格局及预后。本文将针对HER2低表达HR阴性乳腺癌患者的临床特征以及ADC 治疗进展进行综述。【关键词】乳腺癌；人表皮生长因子受体2 低表达；激素受体阴性；抗体偶联药物【中图分类号】R737.9【文章编号】16 7 2-4992-(2 0 2 3)19-36 7 3-0 6Clinical characteristics of HR negative breast cancer with low expression of HER2 andresearch progress of new antibody-drug conjugate therapyCAI Xinyi,ZHANG Hongmei?,WANG Xiaowen?2Fourth Cadet Brigade,Department of Basic Medicine,Air Force Medical University,Shaanxi Xian 710032,China;Department of Clini-cal Oncology,the First Affiliated Hospital of Air Force Medical University,Shaanxi Xian 710032,China.AbstractBreast cancer is the most common malignant tumor in women.Nearly half of the patients are low expres-sion of human epidermal growth factor receptor 2(HER2),and are not sensitive to traditional anti-HER2 targetedtherapy.The new antibody-drug conjugates(ADC)overcome the heterogeneity of HER2 expression through thebystander effect,and provide new targeted treatment options for breast cancer patients with HER2 low expression,especially for the HER2 low expression and hormone receptor(HR)negative population with poor prognosis and limit-ed treatment.The new ADC completely changes the treatment pattern and prognosis of HER2 low expression and HRnegative patients.This article reviewed the clinical characteristics of HER2 low expression and HR negative breastcancer patients and the related ADC research progress.Key wordsbreast cancer,human epidermal growth factor receptor 2 low expression,hormone receptor negative,antibody-drug conjugateModern Oncology 2023,31(19):3673-3678乳腺癌是目前全球女性发病率最高的恶性肿瘤。据美美国女性乳腺癌新发病例约为30 万。我国国家癌症中心国癌症协会(American CancerSociety，A CS)统计,2 0 2 3年预计在2 0 2 2 年发布的最新一期全国癌症统计数据也表明，全国女性乳腺癌新发病例高达30.6 万2 。近2 0 年,美国乳腺癌【收稿日期】2022-12-15【修回日期】2023 05-16【基金项目】国家自然科学基金项目（编号：8 17 0 2 7 11）；陕西省自然科学基础研究计划（编号：2 0 18 JQ8013）；陕西省西安市科协青年人才托举计划（编号：9592 0 2 0 132 9）；空军军医大学校发展基金（编号：2 0 2 2 XC024）【作者简介】蔡欣怡（2 0 0 2 一）,女，湖南华容人,在读本科生。Email:723830866 【通信作者】王筱雯（198 5一），女，山东莱州人，副主任医师，主要从事乳腺癌内科治疗。E-mail：w a n g x w _f m m u 16 MODERN ONCOLOGY,Oct.2023,VOL.31,No.19【文献标识码】AD0I:10.3969/j.issn.1672-4992.2023.19.028死亡率有所下降，而我国乳腺癌死亡率仍呈现升高趋势。乳腺癌已经进入以分子分型特征为基础的分类精准治疗时代，然而三阴性乳腺癌患者由于缺乏内分泌及抗人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2）治疗靶点，治疗方法有限。随着新型抗体偶联药物（antibody-drugconjugates,ADC)的问世及其在HER2低表达HER2(1+）及HER2（2+）/FISH-1人群中所展现出的疗效，给予了既往定义的部分难治性三阴性乳腺癌患者HER2低表达激素受体(hormone receptor,HR)阴性 以新的靶向治疗希望3。本文将针对HER2低表达HR阴性乳腺癌人群的临床特征以及相关ADC药物治疗研究进展进行介绍。367336741 HER2 低表达 HR 阴性乳腺癌的临床特征HER2低表达亚型大约占乳腺癌患者的40%50%,其中HR阴性占9.2%、HR阳性占41.8%4。HER2低表达具有高度异质性,HR 阴性患者的ERBB2基因表达水平及HER2蛋白表达量低于HR阳性患者4-6 ,且HER2表达情况会随着肿瘤进展及治疗后选择呈现大幅度变化7 。与HER2 阴性相比,HER2 低表达患者的平均年龄较大5-6.8 。Tab.1Clinical characteristics of breast cancer with different expression status of HER2 in HR negative patientsDEHCHAN,2020 14VariablesLow(n=191)(n=268)Mean age46.3(1+)(years)48.6(2+)T stageTT2T3/4Nstage+Histolgia radeGi-2G3Histlgical typeIDCILCOtherKi-67 M(Range)14%14%注：IDC浸润性导管癌;ILC:浸润性小叶癌;P*：P 0.0 5。Note:IDC:Infiltrating ductal carcinoma.ILC:Invasive lobular carcinoma.P*:P0.05.HER2低表达HR阴性乳腺癌内在亚型主要表现为Basal-like 型,其次为 HER2-riced 型4-5,其 Basal-like 型比例低于HER2阴性HR阴性患者（7 6.6%vs90.6%），而HER2-riced型比例高于HER2低表达HR阳性患者(13.7%vs1.2%)4。基因检测研究提示,与HER2 阳性患者相比，HER2低表达患者携带更高比例的PTEN、G A T A 3、CBFB和AKT1基因突变；而与HER2阴性患者相比,HER2低表达患者中PIK3CA、M A P3K 1、A RI D 1A 基因突变率更高。HER2低表达或阴性乳腺癌患者最常见突变基因为TP53和PIK3CA，其中HR阴性患者这两种基因突变率在HER2低表达/阴性患者中无统计学差异16-17 。上述结果提示,HER2 低表达HR阴性乳腺癌患者具有HER2低表达特征，同时在分子和基因突变谱方面更类似于HER2 阴性 HR 阴性患者,然而HER2低表达HR 阳性患者则更多体现 Luminal 型特点。目前已有多项研究分析了HER2低表达HR阴性乳腺癌患者的预后特征4-6.9.16 。部分研究结果表明,HER2 低表达HR 阴性及HER2 阴性 HR 阴性患者均有相对差的预后,而HER2低表达HR阳性患者预后则较好，三者5年的无进展间隔率(progression-free interval,PFI)分别为6 3.0%、6 5.0%和 8 2.6%4。也有研究表示,HR 阴性患者中HER2 低表达蔡欣怡，等表1HR阴性HER2不同表达状态乳腺癌患者临床特征%JACOT,2021 10HEIN,202 15NegaiveLow(n=48)(n=248)P*55(31.3 vs 46.8)46.555(68.7 vs 53.2)33.026.548.258.618.814.985.965.614.134.4一11一HER2低表达HR阴性乳腺癌的临床特征及相关新型抗体偶联药物治疗研究进展部分流行病学数据提示,与 HER2 阴性 HR 阴性患者相比，HER2低表达HR阴性患者的肿瘤体积较小、原位癌占比较大、特殊病理组织学亚型少、Ki-67水平低且组织学等级较低、肿瘤分期较早9-13。以上结果提示,在病理学特征方面，HER2低表达 HR 阴性患者肿瘤恶性程度可能稍好于 HER2阴性 HR阴性患者,见表1。HORISAWA,20229WON,202211NegtieLoW(n=62)55.8(1+)50.4(2+)41.746.652.146.16.27.364.663.335.436.7P*35.418.264.681.8一%ZHANG,2022 16BAEI-NAVARRO,2023 13NegaiveLow(n=92)(n=309)(n=157)(n=1594)(n=5330)65(29.1 vs 21.0)53.565(71.0 vs 79.0)P*66.469.526.519.85.59.6一64.135.927.434.872.665.2Negaive66.233.8P*26.921.064.774.5P*73.182.82.92.68.410.81一1人群较阴性人群具有一定的预后优势-1.1-1,其潜在的原因可能与HER2低表达人群肿瘤细胞侵袭力较低和Basal-like型比例较低有关。然而，另一项纳入2 96 例早期三阴性乳腺癌患者的回顾性研究则报道了相反的结论,HER2（2+）与 HER2(1+/0)患者相比具有更差的无复发生存期(relapse-free survival,RFS)10,可能与人组样本量有关HER2(2+）仅8 例。另外,针对转移性晚期乳腺癌的相关研究较少，但已有的文献结果显示，不论HR表达状态，HER2低表达亚组均具有与HER2阴性亚组类似的较差的预后8.15,见表2。目前HER2低表达HR阴性乳腺癌患者无法从T-DM1中获益,既往针对这类人群的内科治疗多采用化疗,部分PDL1高表达患者可考虑免疫治疗，但其疗效和患者预后仍无重大关联。T-DXd等一系列新型ADC药物的临床试验数据打破了这一治疗格局，为这类预后相对不良的患者带来了新的治疗选择。2针对HER2低表达的ADC药物2.1ADC药理作用与药物结构优化ADC药物由人源化单克隆抗体通过连接子与小分子细胞毒性药物偶联而成。新一代ADC则通过一系列药物结构改造，对HER2低表达肿瘤展现出了有效杀伤作用。Low5050.246.23.667.033.026.164.4一一27.472.6Negative48P*47.847.15.168.231.824.167.21一一P*20.779.3Low(n=28)(n=30)一1一一一25.075.0Negative一一一P*40(17 65)6.793.9Low(n=1890)P*50(12.5 vs 16.4)50(87.5 vs 83.6)一一29.470.6一188.84.97.3Negaive(n=3096)P*25.874.2一P*88.82.49.850(25 75)现代肿瘤医学2 0 2 3年10 月第31卷第19 期表2 HER2低表达HR阴性乳腺癌患者预后Tab.2Survival outcomes of patients with HER2-low and hormone re-ceptor negative breast cancerEnd pointVariables(years)DEHGHAN,2020 140S(16)DENKERT,2021 17 DFS(3)OS(3)AGOSTINETTO,20214PFI(5)HORISAWA,20229DFS(5)OS(5)WON,202211BCSS(5)KANG,2022 18DFS(5)OS(5)注:DFS:无病生存期;OS：总生存期;BCSS:乳腺癌特异性生存期。Note:DFS:Disease-free survival.OS:Overall survival.BCSS:Breastcancer-specific survival.2.1.1抗体ADC抗体组分通常靶向肿瘤细胞表面高表达的抗原成分,从而加强药物与靶病灶的结合以及降低药物对周围正常组织的毒性。ONSUMMD等2 0 研究表明,HER2低表达乳腺癌肿瘤细胞上存在约510 110 个HER2受体分子,这为HER2靶向ADC的治疗提供了靶点。抗体与癌细胞靶抗原结合形成复合物后可以封闭某些参与癌细胞信号传导的靶抗原，导致下游信号的传导阻滞；同时还能介导肿瘤细胞对细胞毒性药物的特异性内吞,从而显著降低全身性毒副反应并提高药物疗效；抗体依赖的细胞毒性作用（antibody-de-pendent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)还能直接介导对肿瘤细胞的杀伤作用2 1。目前有多项针对双克隆抗体偶联药物的研究在HER2低表达人群中展现出了高效抗瘤作用。ZW49通过针对HER2上两个非重叠表位的抗体，诱导HER2受体富集，促进强大的药物内化、胞内运输和有效载荷释放作用。研究表明,双抗偶联药物可以通过靶向同一个靶点的两个抗原表位产生协同性的抗肿瘤效应；同时还能抑制配体依赖性和非配体依赖性靶点受体的二聚化,相比于T-DM1，对靶点下游通路能产生更强的阻滞作用2 2.1.2小分子细胞毒性药物小分子细胞毒性药物组分基于抗体介导的细胞内吞进人肿瘤细胞而发挥药效。然而已有数据表明，仅有大约0.1%的ADC能够到达靶病灶,因此通常需要选取高效化疗药物作为有效载荷组分2 1。目前被批准用于研发使用的ADC采用的有效载荷有DNA结构破坏剂和微管蛋白聚合抑制剂两种。T-DM1中使用的微管蛋白抑制剂可以通过与微管蛋白结合导致微管结构破坏、有丝分裂阻滞，对增殖肿瘤细胞群更有效；而T-DXd、SYD 98 5等采用DNA结构破坏剂,对处于任何细胞周期的肿瘤细胞都能产生高效杀伤作用2 3。此外,相比于传统的 T-DM1,新型T-DXd 将平均药物抗体比（drug antibodyratio,DAR）提高到8，因此具有了更高的杀伤效率2 4。2.1.3连接子相比于传统T-DM1，目前大部分在研的新型HER2靶向ADC多采用可裂解连接子，利用肿瘤微环境与正常组织生理环境的差异释放有效载荷。例如酸性或还原环境、组织蛋白酶等蛋白水解酶的富集都会导致药物裂解，从而产生电MODERN ONCOLOGY,Oct.2023,VOL.31,No.19中性的有效载荷。这类有效载荷具有膜通透性，可以从靶细胞中释放至相邻肿瘤细胞产生杀伤作用,导致“旁观者效应”的产生2 5。因此,新型的ADC 除了能对HER2阳性细胞产HER2l0wHR-vs生靶向杀伤作用，同时还可以杀伤相邻的HER2低表达或阴PHER2 HR-86.1%vs 88.5%84.5%vs 74.4%90.2%vs 84.3%65.0%vs 63.0%78.7%vs 74.0%86.5%vs 79.3%97.2%vs 95.9%76.4%vs.65.6%83.8%vs 75.4%3675.性的肿瘤细胞,克服HER2表达异质性，从而展现出更为强劲的抗肿瘤效果。同时,这种特殊机制还会破坏肿瘤基质细0.0076胞和血管形成,间接增强抗瘤作用2 6 。0.016接下来本文就将具体针对目前已上市或在研的新型0.810HER2靶向ADC药物的结构以及其在HER2低表达HR阴0.306性乳腺癌临床数据中的应用进行阐述。0.1520.0230.0200.0522.2T-DXdT-DXd（t r a s t u z u m a b d e r u x t e c a n）以曲妥珠单抗为基础，通过可裂解酶切四肽连接子（glycyn-phenylalanyn-glycyn，GGFG)结合拓扑异构酶I抑制剂（topoisomerase I inhibi-tor,DXd),DAR 为 8。DS-8201a-A-J101（I b 期,NCT02564900)研究2 7 中纳人54例HER2低表达晚期乳腺癌患者（HR阴性占13%），中位无进展生存期（progression-free survival,PFS）为11.1个月，中位缓解持续时间（durationofoverallresponse,DOR）为10.4个月，客观缓解率（objectiveresponse rate,ORR）达到 37%,疾病控制率（disease controlrate,DCR）达到8 7%。亚组分析中,HR阴性人群ORR为14.3%,HR阳性人群ORR为40.4%。I 期的DESTINY-Breast04研究2 8 ,纳入了557 例不可切除或晚期HER2低表达乳腺癌患者,其中HR阴性占11%，相较于医生选择化疗，HER2 低表达 HR 阴性患者（n=40）接受 T-DXd 治疗获得PFS和生存获益（中位PFS：8.5个月vs2.9个月,HR=0.46;中位0 S:18.2个月vs8.3个月,HR=0.48）,0 RR达到50%，化疗组ORR为16.7%。DEBBRAH研究2 9 探索DS-8201对HER2阳性和HER2低表达的脑转移乳腺癌患者的疗效,TD Xd 在局部治疗后的脑转移稳定和进展的HER2阳性患者中显示了初步疗效和可控的毒副反应。队列1纳入的8 例颅内转移灶经局部治疗稳定的患者，其16 周无进展生存率为8 7.5%；队列2 中4例颅内转移灶未经局部治疗的患者，其颅内客观缓解率（objective responseratei n t r a c r a-nial,0RR-IC)达到50.0%；队列3中9 例颅内转移灶经局部治疗进展的患者，其ORR-IC为44.4%。该项研究中探索T-DXd治疗HER2低表达脑转移和/或脑膜转移患者疗效的队列还在随访中。此外，在DESTINY-BreastO8研究中,针对HER2低表达HR阴性乳腺癌患者评估DS-8201a联合卡培他滨、度伐利尤单抗联合紫杉醇或capivasertib方案的安全性和耐受性，期待数据更新。BECONIA30是一项Ib/I期临床研究,探讨了T-DXd联合度伐利尤单抗在局部晚期/转移性三阴性乳腺癌中的安全性和疗效,初步疗效数据提示在HER2低表达HR阴性组ORR达到6 6.7%（8/12），其中PD-L1 阳性组 ORR为10 0.0%（1/1),PD-L1 阴性组ORR为7 0.0%（7/10）。基于一系列循证医学数据，目前T-DXd已被FDA批准用于治疗不可切除或转移性HER2低表达乳腺癌。2.3SYD985SYD985（t r a s t u z u m a b d u o c a r m a z i n e）由曲妥珠单抗和可切割接头药物（valine-citrulline-seco-duocarmycin-hydroxybenzamidea z a i n d o le,v c s e c o -D U BA）组成,平均 DAR 为2.8。多卡霉素（duocarmycin）是一种DNA烷化剂,其作为有效载荷所具有的膜通透性带来的“旁观者效应”使得SYD985 3676在理论上也可克服HER2表达的异质性，在HER2低表达患者中表现出抗肿瘤作用。1期临床试验(NCTO2277717)31纳入了15例HER2低表达HR阴性乳腺癌患者,其中有6 例出现病情缓解（均为部分缓解，partialresponse，PR），ORR达到40.0%，中位PFS为4.9 个月。期TULIP研究（NCT 0 32 6 2 935）32】表明，与医生选择化疗（PC）相比，SYD985为HER2阳性乳腺癌患者带来PFS显著改善（中位PFS:7.0个月vs4.9个月,HR=0.64,P=0.002）,0 S延长4个月但无统计学差异（中位0 S:20.4个月vs16.3个月,HR=0.83,P=0.153）,期待其在HER2低表达患者中期研究数据的更新。2.4RC48RC48（d is it a m a b v e d o t in）由可裂解连接子结合迪西妥单抗（disitamab）和一种微管蛋白抑制剂（microtubule inhibitormonomethyl auristatin E,MMAE),DAR约为4。在2 0 2 1 年被批准用于治疗至少接受过2 个周期系统化疗的HER2阳性的局部晚期或转移性胃癌，目前也有针对HER2低表达乳腺癌的项目在研33。WANGJ等34 报道了7 0 例HER2阳性患者和48 例HER2低表达患者的最新数据，试验结果表明RC48在HER2阳性和低表达乳腺癌中均取得较好的疗效，在HER2(2+）/FI SH 以及HER2（1+）亚组中,ORR分别达到42.9%、39.8%，中位PFS为6.6 个月、5.5个月。目前RC48在局部晚期或转移性HER2低表达乳腺癌还有一项期临床试验（NCT04400695）的结果尚未公布。2.5A166A166通过蛋白酶可裂解连接子将新型毒素分子(Duo-5,微管蛋白抑制剂）定点偶联至HER2抗体（曲妥珠单抗），DAR为2。目前在研的III期试验（NCT03602079）35 纳入57例患者（50 例乳腺癌、2 例胃癌、5例肠癌）,其中51例（8 9.5%）H ER2 阳性6 例（10.5%）HER2低表达。在A1664.8mg/kg组0 RR为7 3.9%，中位PFS为12.3个月。4例可评估疗效的HER2低表达乳腺癌患者结果为1例部分缓解(partial response,PR）,2 例病情稳定（stable disease,SD)和1 例病情进展(progressive disease,PD)。2.6MRG002MRC002通过可裂解的缬氨酸瓜氨酸接头偶联MMAE与曲妥珠单抗岩藻糖化提高型抗体（MAB802），平均DAR为3.8 36 。临床前研究中，MRG002在具有不同HER2表达水平的乳腺癌和胃癌来源的异种移植模型中显示出有效的抗肿瘤活性。MRC002在小鼠异种移植模型中也显示出优于曲妥珠单抗和T-DM1 的效力37 。目前开展的II期临床研究（NCT04742153）38 人组56 例经治的HER2低表达晚期乳腺癌，ORR达到34.7%,DCR达到7 5.5%。2.7ARX788ARX788由曲妥珠单抗通过不可裂解连接子与一种微管蛋白抑制剂（amberstatin，A S2 6 9）偶联而成,DAR为2。在乳腺癌和胃癌患者来源的异种移植研究中展示出针对HER2低表达亚型以及T-DM1耐药模型的强效抗肿瘤活性。相比其它采用可裂解连接子的ADC，A RX7 8 8 通过在抗体重链的特定位点引人一种非天然氨基酸(对乙酰苯丙氨酸,para-acetylphenylalanine,pAF），形成一个稳定的键从而连接抗体和小分子药物。这种定向偶联技术带来的位点特异性、高同质性，使得血清活性代谢产物pAF-AS269的释放减少，可降低全身毒性39。因此ARX788通过高度稳定性以及高蔡欣怡，等HER2低表达HR阴性乳腺癌的临床特征及相关新型抗体偶联药物治疗研究进展效药物递送率获得比二代ADC更宽的治疗窗口，从而最大限度提高靶向疗效40 。一项评估ARX788在晚期实体瘤中的安全性和疗效的I期试验（NCT03255070）纳人了HER2低表达亚组，同时一项I期试验（NCT05018676）也正在评估ARX788对HER2低表达乳腺癌患者的疗效。2.8ZW49ZW49（z a n i d a t a m a b z o v o d o t i n）是以同时靶向曲妥珠单抗结合位点（ECD4）和帕妥珠单抗结合位点（ECD2）的双抗ZW45为抗体骨架，通过可裂解连接子偶联auristatin衍生的一种微管抑制剂（zanidatamab）,D A R为2 41。ZW49作为一种双抗ADC,在临床前研究中对不同HER2表达水平的乳腺癌异种移植模型表现出抗肿瘤活性42 。在一项针对实体肿瘤的I期试验43 中,7 6 例患者接受了ZW49治疗，其中2 8%为胃癌,2 2%为乳腺癌,7 0%之前接受过HER2靶向治疗，在ZW492.5mg/kg组2 9 例可评估疗效的患者中,ORR为28%,DCR为7 2%。8 例乳腺癌患者中,ORR为13%,DCR为50%,临床获益率（clinical benefit rate,CBR）为2 5%。目前上市及在研HER2靶向ADC的临床应用及研究多集中于晚期乳腺癌患者，治疗线数比较靠后,其在HER2低表达HR阴性人群中获得了与HER2低表达全人群以及HER2低表达HR阳性亚型较为一致的结论，然而,现有报道中HER2低表达HR阴性人群的样本量相对较少，仍需进一步验证其在该人群中的临床疗效及应用价值。另外，与化疗、免疫治疗相比,接受过HER2靶向ADC治疗人群中间质性肺炎发生率显著升高，特别是合并基础肺病、既往接受过胸部放疗或抗肿瘤治疗中曾出现过肺部间质性改变的患者。因此，临床医师在这类高危人群治疗前、治疗过程中以及治疗后均应重点关注患者症状、肺功能、血氧情况及胸部CT评估情况。随着对靶抗原表达特征、药物体内特性、给药参数的深入了解，ADC的耐药机制也被不断关注，例如靶抗原水平下调或缺失、内化途径缺失、溶酶体的异常、胞浆因子的异常、Payload耐药或直接泵出、主导凋亡蛋白缺失等4。目前,已有不同临床研究尝试应用联合ADC的治疗模式克服耐药,如联合常规化疗方案、酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂等。如何根据具体ADC耐药机制采取针对性的治疗策略,以逆转HER2 低表达HR 阴性难治性乳腺癌耐药,是需要持续深人探讨的课题。3小结与展望既往HER2低表达HR阴性亚组由于受体表达量不足被归人三阴性乳腺癌，往往无法从传统的靶向治疗中获益。随着研究的深人，一系列文献所展示的结论揭示了HER2低表达乳腺癌独特的生物学行为,HR阴性人群往往具有相对不良的预后,提升治疗水平的需求更加迫切。而ADC药物的蓬勃发展为这类人群带来了曙光：目前炙手可热的T-DXd在期临床试验中大放异彩,已经成功获批用于治疗HER2低表达乳腺癌患者。T-DXd与PD-1抑制剂联合方案在HER2低表达晚期乳腺癌患者后线治疗中的应用仍在进行探索研究。此外,SYD985、RC 48、A 16 6、M RG 0 0 2 等通过采用可裂解连接子、提高DAR等手段改善药物结构，在针对HER2低表达的临床试验中也展现出优秀的抗肿瘤活性；ARX788采用非天然氨基酸定向偶联技术，在提高ADC药物安全性方面取得长足进步；ZW49则选用双抗体作为骨架，在提高药物靶向特异性方面具有巨大前景。在研的其他ADC药物例如PF-06804103、FS150 2、XM T-152 2 也在积极尝试在现代肿瘤医学2 0 2 3年10 月第31卷第19期HER2低表达乳腺癌患者中的应用。综上,新型ADC呈势如破竹的发展趋势为难治性HER2低表达HR阴性乳腺癌治疗提供了更为明晰的路径。SIEGEL RL,MILLER KD,WAGLE NS,et al.Cancer statistics,1 2023J.CA Cancer J Clin,2023,73:17-48.2 ZHENG RS,ZHANG SW,ZENG H,et al.Cancer incidence andmortality in China,2016J.Journal of the National Cancer Cen-ter,2022,2(1):1-9.3 TARANTINO P,CURIGLIANO G,TOLANEY SM.Navigating theHER2-low paradigm in breast oncology:New standards,future ho-rizonsJ.Cancer Discov,2022,12(9):2026-2030.4AGOSTINETTO E,REDITI M,FIMERELI D,et 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