慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病:当前的认识与争议.pdf
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1、?:慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病:当前的认识与争议阳韬,李军南 京 医 科 大 学 附 属 第 一 医 院 感 染 内 科,南 京通 信 作 者:李 军,(:)摘 要:我国有众多慢性乙型肝炎()患者,近些年非酒精性脂肪性肝病()发病率也不断上升,合并 的患病率也呈现上升趋势。由于 和 的最终结局是导致肝硬化和肝细胞癌的发生,因此两种疾病并存已经引起了广泛的关注和研究。目前 合并 导致肝细胞癌风险、全因死亡率和抗病毒治疗效果仍有争议,且相互作用机制仍不清楚。因此本文就 合并 进行简要综述,并对目前其相互关系进行探讨,为临床治疗提供参考。关 键 词:乙型肝炎,慢性;非酒精性脂肪性肝病;治疗学
2、基 金 项 目:国家自然科学基金():,(,):,(:):,(),(),(),:,;:()感 染 是 导 致 肝 硬 化 及 肝 细 胞 癌()的 主要 病 因,在 我 国 分 别 占和。随 着 社 会 经济 发 展,人 群 的 生 活 方 式 发 生 很 大 的 改 变,如 运 动 量下 降,饮 酒 量 增 加,肥 胖 和 糖 尿 病 发 病 率 上 升,酒 精 性肝 病 和 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病(,)发 病 率 不 断 上 升。全 球 范 围 内,虽然感 染 相 关 死 亡 人 数 在 下 降,但年相 关 死 亡 人 数 却 增 加,其 中 非 酒 精 性 脂肪 性 肝 炎(
3、,)和 酒精 导 致 的 年 龄 标 准 化 死 亡 率(,)增 长 最 快。由 于感 染 和的 最 终 结 局 均 与 肝 硬 化 及的 发 生 相 关,但 在 慢性 乙 型 肝 炎()合 并的风 险、全 因 死亡 率 和 抗 病 毒 治 疗 效 果 等 方 面 仍 有 很 多 争 议,因 此 本阳 韬,等慢 性 乙 型 肝 炎 合 并 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病:当 前 的 认 识 与 争 议文 就合 并进 行 简 要 综 述,并 对 目 前 二 者关 系 进 行 探 讨,为 这 类 患 者 的 临 床 治 疗 提 供 参 考。合 并流 行 病 学患 者 合 并目 前 缺 乏 大
4、型 的 多 中 心 研究。范 建 高 教 授 团 队总 结 了 全 球 范 围 内个 队 列研 究 发 现,和慢 性 感 染 患 者 中 肝 脂 肪 变(,)的 患 病 率 为 。最近 一 项 针 对 亚 洲 国 家 或 地 区 的 流 行 病 学 调 查发 现,合 并患 者 综 合 患 病 率 为(范 围 ),其 中 中 国 内 地 的 患 病 率 为,中 国 台 湾 地 区 为。总 体 而 言,合 并的 患 病 率 呈 现 上 升 趋 势,从年 之 前 的 上 升 到年 之 后 的,这 也 和的 患 病 率 上 升 相 吻 合。合 并患 者 的 独 立危 险 因 素 括 年 龄、性 别、糖
5、 代 谢 紊 乱、血 脂 和 尿酸,这 些 因 素 也 是 单 纯患 者 的 危 险 因 素;而和 不 是的 独 立 因 素,说 明 宿 主 代谢 因 素 是患 者 发 生 肝 脂 肪 变 性 的 主 要 原 因。年 欧 洲 肝 病 学 会 提 出 将更 名 为 代 谢 异 常相 关 脂 肪 性 肝 病(,),而也 相 应 的 更名 为();这 一 更 名 与年 亚 太 肝 病 专 家 提 出 的 代谢 相 关 脂 肪 性 肝 病(,)概 念 有 相 似 也 有 差 异,这 有 待 全 球 肝 病领 域 的 专 家 学 者 进 一 步 精 诚 合 作 推 动 该 领 域 的 进 展。合 并发
6、病 机 制目 前,感 染 和之 间 的 因 果 关 系 还 没有 完 全 阐 述 清 楚。患 者 发 生 肝 脂 肪 变 的 主 要 原因 是 宿 主 代 谢 因 素,而进 展 后 激 活 免 疫 细 胞及 代 谢 组 分 可 直 接 抑 制复 制 或 间 接 诱 导 抗 病 毒免 疫 反 应,从 而 对患 者 产 生 积 极 影 响;虽 然和 不 是 宿 主的 独 立 危 险 因 素,但感 染 仍 能 影 响 机 体 脂 代 谢。因 此和之 间 存 在 相 互 作 用,共 同 影 响 机 体 疾 病 进 展。对的 影 响首 先,中 的 免 疫 细 胞 激 活 对复 制 的 影 响。在阶段,样
7、 受 体()的 表 达 明 显 升 高,并 通 过激 活 固 有 免 疫 系 统。研 究显 示,在转 基 因 小鼠 构 建模 型 及 体 外 硬 脂 酸(,)诱导 的 细 胞 中 发 现 信 号 通 路的 激 活,并 抑 制的 复 制;进 而 发 现,体 内 游 离 脂肪 酸()和激 活信 号 通 路,从 而 产 生 抗病 毒 免 疫 细 胞 因 子 ,最 终 抑 制 的 复制。动 物 实 验 数 据 显 示,感 染 合 并动 物 在周 和周 后 血 清 中 的、与 均 明 显 下 降,但 水 平 明 显 上 升。由此 看 来,中 固 有 免 疫 细 胞 的 激 活 和 释 放 的 抗 病毒
8、因 子 可 抑 制 的 复 制,从 而 在感 染 过程 中 起 到 积 极 作 用。另 一 方 面,固 有 免 疫 细 胞 的 激 活可 能 恶 化的 进 展,如的 激 活 刺 激细 胞 产 生 促 炎 细 胞 因 子 如:、趋化 因 子 和 ,从 而 促 进 肝 纤 维 化 的 发 生,导 致进 展 为 肝 硬 化、甚 至 肝 癌。同 样 适 应 性 免疫 细 胞(如淋 巴 细 胞、细 胞)的 浸 润 增 加并 激 活 也 会 影 响复 制。如患 者细 胞相 关 的 基 因 表 达 明 显 增 加,包 括 细 胞 因 子 ,不 仅 能 够 直 接 有 效 地 抑 制的 复 制,还 能 通过
9、抑 制 的 分 泌 来 减 少的 复 制,在感 染 的 免 疫 清 除 阶 段,的 水 平 与和 水 平 呈 负 相 关。除 了 免 疫 细 胞 激 活,代 谢 因 素 也 参 与复 制。如 在 空 腹 状 态 下,过 氧 化 物 酶 体 增 殖 物 激 活 受 体()共 激 活 因 子(,),(葡 萄 糖 生 成、脂 肪 酸 氧 化 和 酮 体 生 成 的 关 键 酶的 转 录 因 子)可 通 过 营 养 信 号 刺 激复 制,但在进 展 过 程 中 表 达 明 显 减 少,且 与疾 病 严 重 程 度 呈 负 相 关,因 此导 致,表 达 减 少 也 可 能 是 抑 制复 制 机 制 之一
10、。还 可 通 过 诱 导感 染 的 肝 细 胞 凋 亡 来抑 制复 制 和 疾 病 的 进 展,在患 者 的 肝 脏 样本 中,发 现介 导 的 凋 亡 增 加。临 床 研 究 发 现,与血 清 学 清 除 和 抑 制 呈 正 相 关。与 非 脂 肪 肝患 者 相比,合 并患 者 的血 清 清 除 率 更高,且 中 重 度 脂 肪 肝 更 有 助 于携 带 者 的血 清 学 清 除。合 并的 患 者,有 更 高的阴 性 率(),且阴 性 的 患 者清 除 率 明 显 高 于 单临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ,纯患 者。虽 然 在合 并患 者 中,获 得 功 能 性 治 愈 的 机
11、 会 更 高,但 也 有 研 究认 为与清 除 率、纤 维 化 进 展 或发 展 没 有明 显 关 联,甚 至 认 为 宿 主会 导 致 肝 硬 化 和的风 险 增 加。由 此 可 见,通 过 激 活 免 疫 细 胞 诱 导抗 病 毒 免 疫,也 可 通 过 非 免 疫 因 素 防 止相 关 的肝 脏 疾 病 进 展,但 是及 适 应 性 免 疫 细 胞 的 过 度 激活 及 促 炎 细 胞 因 子 的 释 放 则 加 重向 肝 硬 化 及的 进 展。因 此 与 血 清 学 清 除 或 抑 制 间 的 关 系,不 是 简 单 的患 者 因过 程 而 获 益,另 也 有 研 究 表 明对的 疾
12、病 进 展 和 预 后 有 促 进 作 用,为 此需 要 大 样 本、多 中 心、随 机、前 瞻 性 的 研 究 进 一 步 阐 明二 者 之 间 的 关 系。感 染 对的 影 响感 染 影 响发 生 和 发 展 的 机 制 仍 未 完 全 阐 明。在 肝 细 胞 内 转 录 需 要 宿 主 细 胞 中 的 各 种 转 录 因 子 和共 激 活 因 子 作 用 下 进 行,包 括增 强 结 合 蛋 白、环反 应 元 件 结 合 蛋 白、肝 细 胞 核 因 子 和、法 尼 醇受 体、视 黄 醇受 体、和,而 这 些 转 录 因 子 与 肝 脏 糖 代 谢、脂 代 谢、胆 汁酸 代 谢 密 切 相
13、 关,并 在 肝 脏 的 再 生、炎 症 和 坏 死 中 起到 重 要 作 用,从 而 影 响发 生 和 发 展。在 动 物 模 型 中,已 经 观 察 到相 关 的 代 谢 改变。首 先,感 染 可 能 促 进 肝 脂 质 合 成 加 速 了的 进 展。体 内 外 试 验发 现感 染 后,肝脏 糖 酵 解 中 间 产 物 和 糖 原 代 谢 显 著 增 加,从 而 导 致 脂肪 合 成 底 物 增 加;同 时 发 现转 基 因 小 鼠 肝 脏 中脂 质 生 物 合 成 基 因 表 达 显 著 上 调,包 括 固 醇 调 节 元 件结 合 蛋 白、柠 檬 酸 裂 合 酶、视 黄 醇 结 合 蛋
14、 白和脂 肪 酸 合 成 酶,致 脂 肪 合 成 增 加,加 重进展。也 有 研 究发 现的 过 表 达 后 上 调 脂 肪 酸 结合 蛋 白,从 而 促 进 脂 肪 合 成,加 重 肝 细 胞 脂 质 积 累。其 次,感 染 还 可 能 影 响 胆 固 醇 代 谢。如包膜 的 前结 构 域 可 以 阻 碍 牛 黄 酸 钠 共 转 运 多 肽 介 导的 胆 汁 酸 摄 取,并 导 致 代 偿 性 胆 固 醇 的 产 生 和 摄 取。最 后,感 染 对患 者 有 遗 传 易 感 染 性 可 能,含 有 蛋 白 酶 域 的 蛋 白()和 跨 膜超 家 族 成员的 单 核 苷 酸 多 态 性 是的
15、两 个 重 要 遗 传 决定 因 素。在 活 检 证 实 的患 者 的 队 列 研 究 中,无论 有 无,的 几 个 单 核 苷 酸 多 态 性 都 与脂 肪 肝 和 炎 症 独 立 相 关。此 外,与基 因 型 相 比,的等 位 基 因 可 使患 者 发 生的 风 险 增 加。但 也 有 研 究 认 为,感 染 对 脂代 谢 没 有 影 响。等在免 疫 正 常 和诱 导 的 小 鼠 模 型 研 究 中 发 现,感 染 对 脂 质 代 谢 和胰 岛 素 抵 抗 没 有 特 异 性 影 响;与组 相 比,组 的 血 浆 和 肝 脏 内 脂 质 或 胆 固 醇 没 有 增加,血 糖 和 胰 岛 素
16、 水 平 未 见 变 化。慢 性感 染 相 关 的 炎 症 也 可 影 响的进 展。在感 染 中,可 诱 导 肝 细 胞产 生增 加,并 通 过 与蛋 白 相 互 作 用 激 活炎性 小 体,的 激 活 诱 导细 胞 产 生,导 致 介 导 免 疫 相 关 基 因 的 表 达 和 淋 巴 细 胞 向 感 染 部位 募 集,启 动 炎 症 反 应,导 致 肝 损 伤,加 速进展。感 染 导 致 的炎 症 小 体 的 激 活 还可 能 通 过 高 迁 移 率 族 蛋 白参 与 了的 炎 症 损伤,但 具 体 机 制 不 清。一 项 对 例 成 年 人 群 的 横 断 面 临 床 研 究表 明,感
17、染 者 发 生 高 胆 固 醇 血 症、高 甘 油 三 酯 血症 和 高 低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 水 平 的 风 险 较 低。此 外,两 项 基 于 社 区 的 大 型 队 列 研 究 发 现,慢 性感 染 与 血 脂 水 平(如 甘 油 三 酯 和 胆 固 醇)之 间 存 在 负相 关。在例患 者 的 回 顾 性 队 列中,血 清 水 平 与 甘 油 三 酯 水 平 之 间 存 在 负 相 关,但也 有 研 究发 现 在感 染 者 中,主 要 与 代谢 因 素 有 关,如 肥 胖、胰 岛 素 抵 抗 和 血 脂 异 常,而 不 是病 毒 因 素。由 此 可 见,慢 性感 染 诱
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- 关 键 词:
- 慢性 乙型肝炎 合并 酒精性 脂肪性 肝病 当前 认识 争议
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