慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病：当前的认识与争议.pdf

?：慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病：当前的认识与争议阳韬，李军南 京 医 科 大 学 附 属 第 一 医 院 感 染 内 科，南 京通 信 作 者：李 军，（：）摘 要：我国有众多慢性乙型肝炎（）患者，近些年非酒精性脂肪性肝病（）发病率也不断上升，合并 的患病率也呈现上升趋势。由于 和 的最终结局是导致肝硬化和肝细胞癌的发生，因此两种疾病并存已经引起了广泛的关注和研究。目前 合并 导致肝细胞癌风险、全因死亡率和抗病毒治疗效果仍有争议，且相互作用机制仍不清楚。因此本文就 合并 进行简要综述，并对目前其相互关系进行探讨，为临床治疗提供参考。关 键 词：乙型肝炎，慢性；非酒精性脂肪性肝病；治疗学基 金 项 目：国家自然科学基金（）：，（，）：，（：）：，（），（），（），：，；：（）感 染 是 导 致 肝 硬 化 及 肝 细 胞 癌（）的 主要 病 因，在 我 国 分 别 占和。随 着 社 会 经济 发 展，人 群 的 生 活 方 式 发 生 很 大 的 改 变，如 运 动 量下 降，饮 酒 量 增 加，肥 胖 和 糖 尿 病 发 病 率 上 升，酒 精 性肝 病 和 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病（，）发 病 率 不 断 上 升。全 球 范 围 内，虽然感 染 相 关 死 亡 人 数 在 下 降，但年相 关 死 亡 人 数 却 增 加，其 中 非 酒 精 性 脂肪 性 肝 炎（，）和 酒精 导 致 的 年 龄 标 准 化 死 亡 率（，）增 长 最 快。由 于感 染 和的 最 终 结 局 均 与 肝 硬 化 及的 发 生 相 关，但 在 慢性 乙 型 肝 炎（）合 并的风 险、全 因 死亡 率 和 抗 病 毒 治 疗 效 果 等 方 面 仍 有 很 多 争 议，因 此 本阳 韬，等慢 性 乙 型 肝 炎 合 并 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病：当 前 的 认 识 与 争 议文 就合 并进 行 简 要 综 述，并 对 目 前 二 者关 系 进 行 探 讨，为 这 类 患 者 的 临 床 治 疗 提 供 参 考。合 并流 行 病 学患 者 合 并目 前 缺 乏 大 型 的 多 中 心 研究。范 建 高 教 授 团 队总 结 了 全 球 范 围 内个 队 列研 究 发 现，和慢 性 感 染 患 者 中 肝 脂 肪 变（，）的 患 病 率 为 。最近 一 项 针 对 亚 洲 国 家 或 地 区 的 流 行 病 学 调 查发 现，合 并患 者 综 合 患 病 率 为（范 围 ），其 中 中 国 内 地 的 患 病 率 为，中 国 台 湾 地 区 为。总 体 而 言，合 并的 患 病 率 呈 现 上 升 趋 势，从年 之 前 的 上 升 到年 之 后 的，这 也 和的 患 病 率 上 升 相 吻 合。合 并患 者 的 独 立危 险 因 素 括 年 龄、性 别、糖 代 谢 紊 乱、血 脂 和 尿酸，这 些 因 素 也 是 单 纯患 者 的 危 险 因 素；而和 不 是的 独 立 因 素，说 明 宿 主 代谢 因 素 是患 者 发 生 肝 脂 肪 变 性 的 主 要 原 因。年 欧 洲 肝 病 学 会 提 出 将更 名 为 代 谢 异 常相 关 脂 肪 性 肝 病（，），而也 相 应 的 更名 为（）；这 一 更 名 与年 亚 太 肝 病 专 家 提 出 的 代谢 相 关 脂 肪 性 肝 病（，）概 念 有 相 似 也 有 差 异，这 有 待 全 球 肝 病领 域 的 专 家 学 者 进 一 步 精 诚 合 作 推 动 该 领 域 的 进 展。合 并发 病 机 制目 前，感 染 和之 间 的 因 果 关 系 还 没有 完 全 阐 述 清 楚。患 者 发 生 肝 脂 肪 变 的 主 要 原因 是 宿 主 代 谢 因 素，而进 展 后 激 活 免 疫 细 胞及 代 谢 组 分 可 直 接 抑 制复 制 或 间 接 诱 导 抗 病 毒免 疫 反 应，从 而 对患 者 产 生 积 极 影 响；虽 然和 不 是 宿 主的 独 立 危 险 因 素，但感 染 仍 能 影 响 机 体 脂 代 谢。因 此和之 间 存 在 相 互 作 用，共 同 影 响 机 体 疾 病 进 展。对的 影 响首 先，中 的 免 疫 细 胞 激 活 对复 制 的 影 响。在阶段，样 受 体（）的 表 达 明 显 升 高，并 通 过激 活 固 有 免 疫 系 统。研 究显 示，在转 基 因 小鼠 构 建模 型 及 体 外 硬 脂 酸（，）诱导 的 细 胞 中 发 现 信 号 通 路的 激 活，并 抑 制的 复 制；进 而 发 现，体 内 游 离 脂肪 酸（）和激 活信 号 通 路，从 而 产 生 抗病 毒 免 疫 细 胞 因 子 ，最 终 抑 制 的 复制。动 物 实 验 数 据 显 示，感 染 合 并动 物 在周 和周 后 血 清 中 的、与 均 明 显 下 降，但 水 平 明 显 上 升。由此 看 来，中 固 有 免 疫 细 胞 的 激 活 和 释 放 的 抗 病毒 因 子 可 抑 制 的 复 制，从 而 在感 染 过程 中 起 到 积 极 作 用。另 一 方 面，固 有 免 疫 细 胞 的 激 活可 能 恶 化的 进 展，如的 激 活 刺 激细 胞 产 生 促 炎 细 胞 因 子 如：、趋化 因 子 和 ，从 而 促 进 肝 纤 维 化 的 发 生，导 致进 展 为 肝 硬 化、甚 至 肝 癌。同 样 适 应 性 免疫 细 胞（如淋 巴 细 胞、细 胞）的 浸 润 增 加并 激 活 也 会 影 响复 制。如患 者细 胞相 关 的 基 因 表 达 明 显 增 加，包 括 细 胞 因 子 ，不 仅 能 够 直 接 有 效 地 抑 制的 复 制，还 能 通过 抑 制 的 分 泌 来 减 少的 复 制，在感 染 的 免 疫 清 除 阶 段，的 水 平 与和 水 平 呈 负 相 关。除 了 免 疫 细 胞 激 活，代 谢 因 素 也 参 与复 制。如 在 空 腹 状 态 下，过 氧 化 物 酶 体 增 殖 物 激 活 受 体（）共 激 活 因 子（，），（葡 萄 糖 生 成、脂 肪 酸 氧 化 和 酮 体 生 成 的 关 键 酶的 转 录 因 子）可 通 过 营 养 信 号 刺 激复 制，但在进 展 过 程 中 表 达 明 显 减 少，且 与疾 病 严 重 程 度 呈 负 相 关，因 此导 致，表 达 减 少 也 可 能 是 抑 制复 制 机 制 之一。还 可 通 过 诱 导感 染 的 肝 细 胞 凋 亡 来抑 制复 制 和 疾 病 的 进 展，在患 者 的 肝 脏 样本 中，发 现介 导 的 凋 亡 增 加。临 床 研 究 发 现，与血 清 学 清 除 和 抑 制 呈 正 相 关。与 非 脂 肪 肝患 者 相比，合 并患 者 的血 清 清 除 率 更高，且 中 重 度 脂 肪 肝 更 有 助 于携 带 者 的血 清 学 清 除。合 并的 患 者，有 更 高的阴 性 率（），且阴 性 的 患 者清 除 率 明 显 高 于 单临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，纯患 者。虽 然 在合 并患 者 中，获 得 功 能 性 治 愈 的 机 会 更 高，但 也 有 研 究认 为与清 除 率、纤 维 化 进 展 或发 展 没 有明 显 关 联，甚 至 认 为 宿 主会 导 致 肝 硬 化 和的风 险 增 加。由 此 可 见，通 过 激 活 免 疫 细 胞 诱 导抗 病 毒 免 疫，也 可 通 过 非 免 疫 因 素 防 止相 关 的肝 脏 疾 病 进 展，但 是及 适 应 性 免 疫 细 胞 的 过 度 激活 及 促 炎 细 胞 因 子 的 释 放 则 加 重向 肝 硬 化 及的 进 展。因 此 与 血 清 学 清 除 或 抑 制 间 的 关 系，不 是 简 单 的患 者 因过 程 而 获 益，另 也 有 研 究 表 明对的 疾 病 进 展 和 预 后 有 促 进 作 用，为 此需 要 大 样 本、多 中 心、随 机、前 瞻 性 的 研 究 进 一 步 阐 明二 者 之 间 的 关 系。感 染 对的 影 响感 染 影 响发 生 和 发 展 的 机 制 仍 未 完 全 阐 明。在 肝 细 胞 内 转 录 需 要 宿 主 细 胞 中 的 各 种 转 录 因 子 和共 激 活 因 子 作 用 下 进 行，包 括增 强 结 合 蛋 白、环反 应 元 件 结 合 蛋 白、肝 细 胞 核 因 子 和、法 尼 醇受 体、视 黄 醇受 体、和，而 这 些 转 录 因 子 与 肝 脏 糖 代 谢、脂 代 谢、胆 汁酸 代 谢 密 切 相 关，并 在 肝 脏 的 再 生、炎 症 和 坏 死 中 起到 重 要 作 用，从 而 影 响发 生 和 发 展。在 动 物 模 型 中，已 经 观 察 到相 关 的 代 谢 改变。首 先，感 染 可 能 促 进 肝 脂 质 合 成 加 速 了的 进 展。体 内 外 试 验发 现感 染 后，肝脏 糖 酵 解 中 间 产 物 和 糖 原 代 谢 显 著 增 加，从 而 导 致 脂肪 合 成 底 物 增 加；同 时 发 现转 基 因 小 鼠 肝 脏 中脂 质 生 物 合 成 基 因 表 达 显 著 上 调，包 括 固 醇 调 节 元 件结 合 蛋 白、柠 檬 酸 裂 合 酶、视 黄 醇 结 合 蛋 白和脂 肪 酸 合 成 酶，致 脂 肪 合 成 增 加，加 重进展。也 有 研 究发 现的 过 表 达 后 上 调 脂 肪 酸 结合 蛋 白，从 而 促 进 脂 肪 合 成，加 重 肝 细 胞 脂 质 积 累。其 次，感 染 还 可 能 影 响 胆 固 醇 代 谢。如包膜 的 前结 构 域 可 以 阻 碍 牛 黄 酸 钠 共 转 运 多 肽 介 导的 胆 汁 酸 摄 取，并 导 致 代 偿 性 胆 固 醇 的 产 生 和 摄 取。最 后，感 染 对患 者 有 遗 传 易 感 染 性 可 能，含 有 蛋 白 酶 域 的 蛋 白（）和 跨 膜超 家 族 成员的 单 核 苷 酸 多 态 性 是的 两 个 重 要 遗 传 决定 因 素。在 活 检 证 实 的患 者 的 队 列 研 究 中，无论 有 无，的 几 个 单 核 苷 酸 多 态 性 都 与脂 肪 肝 和 炎 症 独 立 相 关。此 外，与基 因 型 相 比，的等 位 基 因 可 使患 者 发 生的 风 险 增 加。但 也 有 研 究 认 为，感 染 对 脂代 谢 没 有 影 响。等在免 疫 正 常 和诱 导 的 小 鼠 模 型 研 究 中 发 现，感 染 对 脂 质 代 谢 和胰 岛 素 抵 抗 没 有 特 异 性 影 响；与组 相 比，组 的 血 浆 和 肝 脏 内 脂 质 或 胆 固 醇 没 有 增加，血 糖 和 胰 岛 素 水 平 未 见 变 化。慢 性感 染 相 关 的 炎 症 也 可 影 响的进 展。在感 染 中，可 诱 导 肝 细 胞产 生增 加，并 通 过 与蛋 白 相 互 作 用 激 活炎性 小 体，的 激 活 诱 导细 胞 产 生，导 致 介 导 免 疫 相 关 基 因 的 表 达 和 淋 巴 细 胞 向 感 染 部位 募 集，启 动 炎 症 反 应，导 致 肝 损 伤，加 速进展。感 染 导 致 的炎 症 小 体 的 激 活 还可 能 通 过 高 迁 移 率 族 蛋 白参 与 了的 炎 症 损伤，但 具 体 机 制 不 清。一 项 对 例 成 年 人 群 的 横 断 面 临 床 研 究表 明，感 染 者 发 生 高 胆 固 醇 血 症、高 甘 油 三 酯 血症 和 高 低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 水 平 的 风 险 较 低。此 外，两 项 基 于 社 区 的 大 型 队 列 研 究 发 现，慢 性感 染 与 血 脂 水 平（如 甘 油 三 酯 和 胆 固 醇）之 间 存 在 负相 关。在例患 者 的 回 顾 性 队 列中，血 清 水 平 与 甘 油 三 酯 水 平 之 间 存 在 负 相 关，但也 有 研 究发 现 在感 染 者 中，主 要 与 代谢 因 素 有 关，如 肥 胖、胰 岛 素 抵 抗 和 血 脂 异 常，而 不 是病 毒 因 素。由 此 可 见，慢 性感 染 诱 导 的 代 谢 改 变 和 慢性 炎 症，可 能 加 重的 发 展；当 然感 染 与宿 主 的 代 谢 因 素 协 同 发 挥 作 用 的 机 制 仍 有 待 进 一 步研 究。合 并的 结 局众 所 周 知的 发 生 与 肝 纤 维 化 和密 切 相关，同 样的 疾 病 谱 从 非 酒 精 性 脂 肪 性 变、肝 硬 化 和 肝 癌 逐 一 或 同 时 发 生，一 项 来 自 法 国的 研 究显 示，相 关患 病 率 从年 的 上 升 到年 的，在 一些 发 达 国 家 甚 至 达 到以 上。和都 是发 生 的 独 立 因 素，而 随 着合 并患 者阳 韬，等慢 性 乙 型 肝 炎 合 并 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病：当 前 的 认 识 与 争 议发 病 率 逐 年 增 加，那 二 者 同 时 发 生 是 否 能 加 速 疾 病 的进 程 呢？一 项 招 募 例患 者 的 前 瞻 性 研 究显示，代 谢 综 合 征 增 加 了 心 血 管 事 件（如 急 性 冠 状 动 脉综 合 征）和 脑 血 管 事 件 的 风 险，但 没 有 增 加 肝 硬 化 并发 症、和或 肝 脏 相 关 病 死 率。在 例 亚 洲 成年患 者 队 列 中，合 并 脂 肪 肝 并 不 增 加 肝 硬 化 的发 生 率。其 他 相 关 研 究 也 表 明，不 是患 者 发 展 为 肝 硬 化 或的 危 险 因 素。虽 然不 能 预 测患 者 不 良 结 局，但是患 者纤 维 化 的 一 个 独 立 危 险 因 素。研 究发 现 无 脂 肪 肝的 患 者年 累 计 肝 硬 化 发 生 率 为，而 有 脂 肪 肝的 患 者 为，虽 然 二 者 发 生 率 无 显 著 性 差 异，但年 龄 大 和阶 段 的 纤 维 化 可 能 是 患 有的患 者 进 展 为 肝 硬 化 的 危 险 因 素，且可 能会 加 重 肝 脏 疾 病，促 进的 进 展。研 究 发 现，合 并脂 肪 肝 的患 者 全 因 死 亡 率 和 癌 症 发 展 的 风 险 增加，其 相 关 风 险 增 加 倍。另 一 项 纳 入 例 患 者 回 顾 性 研 究 也 发 现，合 并 严 重与患 者 的 肝 纤 维 化 发 展 密 切 相 关，且 合 并会进 一 步 增 加患 者 肝 脏 相 关 事 件 的 风 险，包 括和 死 亡。综 上 所 述，虽 然 不 是预 后 的 危 险 因素，但 是 针 对 晚 期 纤 维 化，强 调患 者 病 例 出 现气 球 样 变 和 炎 性 细 胞 浸 润 的 情 况 下，仍 加 速的 进 展，进 而 导 致 恶 性 肝 脏 疾 病 的 发 生。从 机 制上 来 讲，异 常 的 脂 质 物 质 在 肝 细 胞 内 沉 积，加 速 肝 细胞 的 损 伤，受 损 的 肝 细 胞 释 放 危 险 相 关 分 子 模 式（）及 细 胞 因 子，招 募 并 激 活 免 疫 细 胞 浸 润，导 致肝 星 状 细 胞 的 激 活 及 增 殖，促 进 细 胞 外 基 质 沉 积 和 胶原 纤 维 的 产 生，最 终 导 致 肝 硬 化，同 时 肝 细 胞 内 脂 质物 质 的 毒 性，氧 化 应 激 的 产 生 和 低 级 别 炎 症 反 应 也 会导 致 肝 内 微 环 境 改 变 及 促 肿 瘤 微 环 境 的 生 成。而慢 性 感 染 导 致 的 慢 性 炎 症、免 疫 细 胞 浸 润 和 代 谢失 调 进 而 又 加 重的 进 展。故 机 制 上和虽 不 是 互 为 因 果 关 系，但 二 者 表 现 为 相 互 恶 化的 关 系，最 终 可 能 加 速 疾 病 的 进 展；然 而 疾 病 的 进 展受 到 多 种 因 素 影 响，合 并时 能 决 定 疾 病最 终 结 局 的 内 在 机 制 尚 有 待 进 一 步 阐 明。合 并的 治 疗抗 病 毒 治 疗 是 目 前 用 于 预 防患 者 疾 病 进 展和发 病 最 主 要 的 治 疗 手 段。而 对 于的 治疗，目 前 尚 无 被 批 准 的 有 效 治 疗 药 物，主 要 通 过 改 变饮 食 方 式、增 加 运 动 量、控 制 体 质 量 的 方 式 降 低 患 病风 险。合 并患 者 是 否 会 影 响 抗治疗 的 效 果 目 前 仍 存 争 议。年 的 一 项 回 顾 性 单 中 心 队 列 研 究发 现，对治 疗 的 完 全 病 毒 学 抑 制（）或 生 化应 答（）没 有 影 响，并 且 合 并组 累 积 率 还 高 于 单 纯组（），故 而此 研 究 认 为合 并启 动 抗 病 毒 治 疗 无 需 考虑的 影 响。另 外 一 项 研 究比 较 了 合 并的患 者 使 用 恩 替 卡 韦（）或 替 诺 福 韦 治 疗 效果，结 果 显 示 无 论 使 用组 和 替 诺 福 韦 组 的 病 毒 学应 答 和 生 化 应 答 无 明 显 差 异。来 自 韩 国 的 一 项 回 顾性 研 究也 观 察 到 单 纯组 和合 并组 对 抗 病 毒 治 疗 的 疗 效 类 似 结 果，虽 然 两 组相似，但 是 无组阴 转 率 却 高 于 合 并患 者。我 国 的 两 项 回 顾 性 研 究 却 发 现，在 抗 病 毒 的周 和周 并 没 有 观 察 到组 与 非组 之间血 清 学 转 换 的 差 异，但 早 期（周）组 病 毒 学 应 答 率 高 于 非组，在和周 未 见明 显 差 异。综 合 上 述 研 究 可 见 合 并的患者，不 管 是 单 药 治 疗 还 是 联 合 治 疗，并 不 影 响 宿 主 对抗 病 毒 治 疗 的 应 答，但 也 有 研 究 获 得 相 反 的 结 果。如我 国 的 一 项 前 瞻 性 研 究发 现，合 并可 降 低 对患 者 的 疗 效。土 耳 其 的 一 项回 顾 性 研 究虽 然 也 发 现合 并患 者 对 治 疗 的 持 续 病 毒 学 应 答（）呈 下 降 趋 势，但 无 统 计 学 差 异。笔 者 认 为 不 同 研 究 的 结 论 差 异、甚至 相 悖 与 目 前 研 究 缺 乏 多 中 心 数 据、样 本 量 较 小（最少 的 是例 样 本）、随 访 周 期 不 足（最 长 随 访年）、对的 亚 组 分 层 不 详 细 等 因 素 密 切 相 关（表）。反 之，患 者 抗 病 毒 治 疗 是 否 能 影 响疾 病 的 进 展 亦 存 在 争 议。已 有 研 究 显 示，富 马 酸 替 诺福 韦 酯（，）治 疗 可 降 低患 者 体 内 脂 蛋 白和 血 清 胆 固 醇 水 平，进一 步 研 究 发 现是 通 过 激 活 上 调 肝 脏的 表 达，从 而 通 过 提 高 脂 质 转 运 来 改 善 脂 质 沉积 和 胰 岛 素 抵 抗。但 最 新 一 项 荟 萃 分 析显 示，使 用 替 诺 福 韦 艾 拉 酚 胺 后患 者 血 清、和 的 水 平 上 调。因 此 对 于合 并患 者临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，表 合 并治 疗 文 献 总 结 发 表 年 份地 区纳 入 例 数（例）纳 入 时 间（年）使 用 药 物抗 病 毒 治 疗 反 应美 国：非：、两 组 的和相 似土 耳 其：（）或和对 患 有的患 者 有 类 似 的 效 果韩 国：非：或两 组相 似中 国：非：在 第 周相 似。在 第和周，两 组 之 间 的血 清 转 换 率 无 影 响。在 第和周，的低 于 非组中 国 台 湾：非：、两 组血 清 清 除 率 无影 响中 国：非：可 降 低 治 疗患 者 的 效 果土 耳 其：非：或 对 治 疗 的率 呈 下 降 趋 势，但 无 统计 学 差 异土 耳 其：非：或两 组相 似土 耳 其：非：或 联 合两 组 患 者 的 治 疗 结 果 无影 响中 国：非：或 不 影 响 治 疗周 时，但 可 能 会 影 响 其中 国：非：轻 度对 抗 病 毒 治 疗周 时 的 疗效 无 影 响中 国：非：降 低治 疗 病 毒 学 反 应中 国：非：或组 的明 显 低 于非组中 国：非：中 度组和均 明 显 低 于 非组中 国：非：周 时，组低 于 非组 注：，拉 米 夫 定；，替 比 夫 定；，阿 德 福 韦 酯；，恩 替 卡 韦；，富 马 酸 替 诺 福 韦 酯；，替 诺 福 韦；，聚 乙 二醇 干 扰 素。选 择抗 病 毒 需 注 意 个 体 化 选 择。由 于尚无 批 准 的 特 异 性 治 疗 药 物，故 针 对治 疗 影 响进 展 研 究 极 少，有 待 未 来 开 展 更 多治 疗对疗 效 和 进 展 影 响 的 研 究。总 结 与 展 望 由 于 慢 性感 染 和均 可 导 致 慢 性 肝损 伤，其 共 同 的 临 床 结 局 最 终 走 向 肝 硬 化 和，因此 临 床 医 生 和 科 研 工 作 者 应 高 度 关 注和阳 韬，等慢 性 乙 型 肝 炎 合 并 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病：当 前 的 认 识 与 争 议并 存 患 者 的 疾 病 自 然 史、临 床 转 归 和 诊 治 策 略 探 索。慢 性感 染 导 致 的 慢 性 炎 症、免 疫 细 胞 浸 润 和 激活 与导 致 的 脂 质 代 谢 失 调 和 脂 毒 性 在 肝 细 胞内 异 常 沉 积，将 促 进 肝 细 胞 损 伤炎 性 细 胞 浸 润炎性 因 子 分 泌细 胞 死 亡 恶 性 循 环 的 发 生，最 终 导 致 细胞 坏 死、激 活 增 殖 和的 发 生。虽 然 目 前 的有 限 研 究 认 为可 减 低复 制 的 风 险，且 不影 响抗 病 毒 治 疗 的 病 毒 学 应 答，同 时 有 些 抗 病毒 药 物 显 示 能 降 低 宿 主 的 血 清 脂 蛋 白 和 血 清 胆 固 醇水 平，从 而 降 低 宿 主 高 脂 血 症 导 致 心 血 管 意 外 事 件 的发 生，呈 现 两 种 疾 病 并 未 表 现 相 互 损 伤，甚 至 表 现 出互 利 的 影 响；但 机 体 是 复 杂 的，特 别 是 肝 脏 内 免 疫 微环 境 的 改 变 与 免 疫 细 胞 异 常 浸 润 和 激 活，这 将 会 影 响和的 最 终 走 向。因 此，还 需 要 更 多 的 基础 研 究，包 括 从合 并的 动 物 模 型、体 外 研究 模 型，肝 细 胞、与 免 疫 细 胞 之 间 的 对 话，并 结 合单 细 胞 组 学、空 间 组 学 等 组 学 的 探 索，揭 示 二 者 之 间相 互 作 用 的 分 子 机 制，从 而 阐 明 二 者 之 间 的 关 系；临床 医 生 需 要 更 加 关 注合 并患 者，开 展 更多 的 大 样 本、多 中 心、跨 区 域、随 机、对 照、前 瞻 性 临 床研 究，为 临 床 治 疗 提 供 更 强 有 力 的 证 据，为合 并患 者 的 临 床 管 理 和 治 疗 提 供 新 的 策 略。利 益 冲 突 声 明：本 文 不 存 在 任 何 利 益 冲 突。作 者 贡 献 声 明：阳 韬 负 责 检 索 文 献，撰 写 文 章；李 军 负责 设 计 文 章 框 架，修 改 和 审 核 文 章。参 考 文 献：，（），（）：中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会 慢性乙型肝炎防治指南（年版）临床肝胆病杂志，（）：，：，（）：，（）：杨蕊旭，范建高 慢性乙型肝炎合并脂肪肝临床研究进展 中华肝脏病杂志，（）：，（）：，（）：（），（）：，（），：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）？（），（）：，临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，：，（）：，：（），（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，：，阳 韬，等慢 性 乙 型 肝 炎 合 并 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病：当 前 的 认 识 与 争 议 （）：，（）：，：爦，（）：，（）：，（）：，（）：施军平，陆璐，钱建成，等 肝脂肪变对慢性乙型肝炎患者聚乙二醇干扰素 治疗临床疗效的影响 中华肝脏病杂志，（）：，（）：徐亮，李萍，史琦玉，等 肝脂肪变对聚乙二醇干扰素 治疗慢性乙型肝炎疗效的影响 中华肝脏病杂志，（）：，（）：，（）：陈梅琴，吴金明，陈娟，等 合并非酒精性脂肪性肝病对 抗原阳性慢性乙型肝炎患者核苷类似物抗病毒疗效的影响 中华传染病杂志，（）：，；，（）：程乾刚，王亚静，季晓燕，等 非酒精性脂肪性肝病对恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的影响 中华临床感染病杂志，（）：，（）：，（），（）：，（）：，：，：收 稿 日 期：；录 用 日 期：本 文 编 辑：林姣引 证 本 文：，：，（）：阳韬，李军 慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病：当前的认识与争议 临床肝胆病杂志，（）：临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，