高危Ⅱ期结肠癌不同化疗决策的成本-效用分析.pdf
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1、张霞,尹瑞华,金霞云,郑红娟,徐锡枫,王庆华,傅健飞,金华市婺城区金华市中心医院肿瘤内科 浙江省金华市 321000张霞,硕士,主要从事消化道肿瘤、乳腺癌、肺癌等实体肿瘤发生、发展机制研究.基金项目:金华市科技局公益性技术应用研究项目,No.2021-4-015.作者贡献分布:张霞与尹瑞华对此文所作贡献两均等;此课题由张霞,尹瑞华,金霞云,郑红娟,徐锡枫,王庆华及傅健飞设计;研究过程由尹瑞华,金霞云,郑红娟,徐锡枫,王庆华及傅健飞操作完成;研究所用分析工具由傅健飞提供;数据分析由尹瑞华及傅健飞完成;本论文写作由张霞及尹瑞华完成.通讯作者:傅健飞,博士,主任医师,321000,金华市婺城区人民东
2、路365号,浙江大学附属金华中心医院收稿日期:2023-07-22修回日期:2023-08-22接受日期:2023-09-01在线出版日期:2023-09-08Cost-effectiveness of different chemotherapy strategies for high-risk stage colon cancerXia Zhang,Rui-Hua Yi,Xia-Yun Jin,Hong-Juan Zheng,Xi-Feng Xu,Qing-Hua Wang,Jian-Fei FuXia Zhang,Rui-Hua Yi,Xia-Yun Jin,Hong-Juan Zhen
3、g,Xi-Feng Xu,Qing-Hua Wang,Jian-Fei Fu,Department of Medical Oncology,Affiliated Jinhua Hospital,Zhejiang University School of Medicine,Jinhua 321000,Zhejiang Province,ChinaSupported by:Public Welfare Project of Jinhua Municipal Science&Technology Bureau,No.2021-4-015.Corresponding author:Jian-Fei F
4、u,Department of Medical Oncology,Affiliated Jinhua Hospital,Zhejiang University School of Medicine,No.351 Mingyue Road,Jinhua 321000,Zhejiang Province,CReceived:2023-07-22Revised:2023-08-22Accepted:2023-09-01Published online:2023-09-08AbstractBACKGROUNDThe incidence and death rates of colon cancer h
5、ave been increasing year by year.Currently,most guidelines only recommend chemotherapy for stage colon cancer patients with high risk factors.However,treatment decisions are often influenced by resource constraints and cost,so it is important to evaluate the benefits of chemotherapy by cost-effectiv
6、eness analysis.AIMTo evaluate the cost-effectiveness of chemotherapy in patients with high-risk stage colon cancer.METHODSTwo Markov models were established using Treeage Pro 2011 software to represent the chemotherapy period and follow-up period.Health outcomes were measured as quality-adjusted lif
7、e years(QALYs).The incremental cost-effectiveness ratio(ICER)was used as the evaluation index of the economic benefits of the treatment strategy,and the sensitivity analysis was performed on the results.RESULTSBased on the disease free survival(DFS)curve,patients with stage colon cancer could benefi
8、t from chemotherapy(P 0.0001).Compared with observation alone,the incremental cost of the folinic acid/5-fluorouracil/oxaliplatin(FOLFOX)regimen was 27917.36 yuan,the incremental effectiveness was 1.47 QALYs,and the ICER was 18913.88 yuan/QALY.When willingness-to-pay=216600 yuan,Monte Carlo simulati
9、on analysis indicated that the FOLFOX regimen had a cost-effective probability of 100%compared to the observation group.CONCLUSIONFOLFOX regimen is a more affordable option in China for patients with high-risk stage colon cancer.高危期结肠癌不同化疗决策的成本-效用分析张 霞,尹瑞华,金霞云,郑红娟,徐锡枫,王庆华,傅健飞在线投稿:https:/DOI:10.11569
10、/wcjd.v31.i17.742世界华人消化杂志 2023年9月8日;31(17):742-752ISSN 1009-3079(print)ISSN 2219-2859(online)临床实践 CLINICAL PRACTICE2023-09-08|Volume 31|Issue 17|WCJD|https:/742张霞,等.高危期结肠癌不同化疗决策的成本-效用分析2023-09-08|Volume 31|Issue 17|WCJD|https:/743 The Author(s)2023.Published by Baishideng Publishing Group Inc.All ri
11、ghts reserved.Key Words:Survival analysis;Markov model;Cost-effective-ness;Colon cancer;Sensitivity analysisCitation:Zhang X,Yi RH,Jin XY,Zheng HJ,Xu XF,Wang QH,Fu JF.Cost-effectiveness of different chemotherapy strategies for high-risk stage colon cancer.Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2023;31(17):742-
12、752 URL:https:/ DOI:https:/dx.doi.org/10.11569/wcjd.v31.i17.742摘要背景结肠癌的发病率及死亡率逐年上升.对于期结肠癌,目前大部分指南仅建议具有高危因素的患者进行化疗.但是治疗决策往往受到资源限制和成本的影响,因此从药物经济学角度评价化疗的受益情况至关重要.目的评估高危期结肠癌患者化疗的成本-效用.方法应用TreeagePro2011软件建立两个马尔科夫(Markov)模型分别代表化疗期和随访期.以质量调整生命年(quality-adjusted life years,QALYs)衡量健康结果,以增量成本-效用比(incrementa
13、l cost effectiveness ratio,ICER)为治疗策略经济学效益的评价指标并对结果进行敏感性分析.结果通过建立的无病生存期(disease free survival,DFS)曲线进行生存分析,期结肠癌患者可以从化疗中受益(P0.0001).亚叶酸/5-氟尿嘧啶/奥沙利铂(folinic acid/5fluorouracil/oxaliplatin,FOLFOX)方案相比观察组的增量成本为27917.36元,增量效用为1.47 QALY,增量成本效用比为18913.88元/QALY.当WTP=216600元时,Monte Carlo模拟分析表明FOLFOX方案相比于观察组具
14、有成本-效用的概率是100%.结论具有高危因素的期结肠癌患者采用FOLFOX方案化疗具有较好的成本-效用.The Author(s)2023.Published by Baishideng Publishing Group Inc.All rights reserved.关键词:生存分析;Markov模型;成本-效用;结肠癌;敏感性分析核心提要:本文从药物经济学角度探究高危期结肠癌各种化疗方案包括亚叶酸/5-氟尿嘧啶、亚叶酸/5-氟尿嘧啶/奥沙利铂(folinic acid/5fluorouracil/oxaliplatin,FOLFOX)、卡培他滨/奥沙利铂方案的成本-效用.研究结果发现,F
15、OLFOX方案在延长无病生存期方面具有优势,最具成本-效用,推荐医疗决策者使用.文献来源:张霞,尹瑞华,金霞云,郑红娟,徐锡枫,王庆华,傅健飞.高危期结肠癌不同化疗决策的成本-效用分析.世界华人消化杂志 2023;31(17):742-752URL:https:/ DOI:https:/dx.doi.org/10.11569/wcjd.v31.i17.7420 引言结肠癌的发病率及死亡率在全球癌症中位居前列1.目前,外科手术仍然是结肠癌患者获得根治的基础,但手术不能彻底清除组织或血液中存在的微小转移灶.因此,有效的术后化疗是结肠癌获得长期生存的必要条件2.辅助化疗是切除后期结肠腺癌的治疗标准,
16、期结肠癌患者的辅助治疗仍是肿瘤学领域的一个争议.目前大部分指南仅建议期伴有高危因素(T4、低分化、脉管浸润、神经浸润、术前肠梗阻或穿孔、切缘阳性、送检淋巴结不足12枚等)的结肠癌患者进行术后辅助化疗3.当前应用于期结肠癌的化疗方案主要有亚叶酸/5-氟尿嘧啶(folinic acid/5fluorouracil,LV/5FU)、亚叶酸/5-氟尿嘧啶/奥沙利铂(folinic acid/5fluorouracil/oxaliplatin,FOLFOX)、卡培他滨/奥沙利铂(capecitabine/oxaliplatin,CAPEOX)方案4-6.QUASUA研究证实辅助化疗组的总生存期(over
17、all survival,OS)及无病生存期(disease free survival,DFS)均显著提高,首次证实了LV/5FU方案化疗可改善期患者预后7.Sargent等8对20800名期或期癌症患者进行分析发现与单纯观察相比,接受辅助化疗的患者的8年生存率从66.8%提高到72.2%.MOSAIC和IDEA研究分别证实了奥沙利铂为基础的化疗方案在高危期结肠癌术后辅助化疗的作用6,9.其中LV/5FU的化疗方案需接受氟尿嘧啶46 h持续静脉输注,且患者需接受每2 wk一次的住院治疗,而卡培他滨为口服制剂,用药更为便捷.病理危险因素和微卫星不稳定状态决定了II期结肠癌辅助治疗的选择,但高危
18、患者的治疗和预后仍存在差异10.一旦接受化疗,均会对患者生活造成影响,无论是经济的损失还是化疗的毒性反应所造成的生活质量下降.尽管上述这些研究发现化疗对高危期结肠癌辅助化疗的生存可能有益,但仍不清楚由于成本和毒性,这种益处是否超过了这种治疗的额外负担也是我们应该考虑的.因此,从药物经济学角度对期结肠癌化疗作出评估至关重要.本研究通过模拟期结肠癌DFS曲线,张霞,等.高危期结肠癌不同化疗决策的成本-效用分析2023-09-08|Volume 31|Issue 17|WCJD|https:/744得到化疗对于期结肠癌患者受益情况,再从中国医疗卫生角度出发,运用Markov模型对高危期结肠癌的化疗方
19、案进行成本-效用分析,为临床提供用药指导,为医疗卫生部门提供合理化建议.1 材料和方法1.1 材料 首先进行文献筛选,初筛出含有的高危期结肠癌患者化疗组与观察组的DFS曲线的文献,入选标准:行根治性结肠癌切除手术的患者,术后病理或组织学检查证实为高危期结肠癌.排除标准:(1)缺少诊断年龄、性别、种族、婚姻状况、分期、分化分级等信息;(2)年龄小于20岁或大于80岁;(3)多原发肿瘤;(4)术后存活时间少于1 mo;(5)接受放疗;(6)接受术前新辅助化疗.然后进一步筛选,Kaplan-Meier(K-M)曲线下方需有特定时间点对应的numbers at risk资料以及文献中需报道观察期内的总
20、事件数,最终纳入3项研究.其中,5FU/LV方案纳入287例患者,数据来源于MOSAIC研究9;CAPEOX方案纳入999例患者,数据来源于IDEA研究6;FOLFOX方案纳入635例患者,数据来源于IDEA研究6;观察组纳入509名患者,数据来源于IMPACTB2研究11.利用Getdata软件提取出不同时间点所对应的DFS率,利用R软件重构两个组别的单个患者数据(individual patient data,IPD)数据.将从不同文献所得到的IPD整合在一起,模拟出期结肠癌化疗组与观察组的生存曲线.1.2 方法1.2.1 模型假设:假设期结肠癌患者在手术后6 mo内均没有复发,无论化疗与
21、否,随之进入随访期.随访期模型分为三种状态:无病生存状态,复发状态,死亡状态.所有患者进入随访期的初始状态均为无病状态,1个周期后在三种状态中分布,无病可转换为复发状态,无病状态和复发状态均可能转换至死亡状态.在随访期模型中,由于数据有限,我们忽略了化疗组患者与观察组患者5年后复发概率的差异,假设4种方案复发之后所使用的药物相同,4组患者复发后的生存概率一致.1.2.2 模型建立:我们使用TreeAge Pro 2011软件针对具有高危因素的期结肠癌患者构建2个Markov模型,分别代表化疗期与随访期.假设模型中所有的病人均是具有高危因素的期结肠癌患者并已进行手术治疗,中位年龄为60岁.第1个
22、Markov代表化疗期.将Markov模型的周期长度设为1 mo,化疗总时间设定为6 mo.化疗方案包括LV/5FU、FOLFOX、CAPEOX方案.化疗期包括5种状态:良好、轻度毒性状态、重度毒性状态、退出辅助化疗状态和由于辅助化疗而死亡状态,状态之间可以相互转化(图1A).未接受辅助化疗的患者(观察组)手术后直接进入随访期.接受辅助化疗的患者6 mo后进入随访期,随访期为20年.随访期Markov包括三个状态:疾病稳定、疾病进展以及死亡(图1B).模型主要效用指标为质量调整生命年(quality-adjusted life years,QALYs).成本和效用贴现率均设为3%每年12.1.
23、2.3 化疗方案:假设患者依从性良好,化疗期病人均完成6 mo化疗,人体表面积以1.6 m2来计算用药剂量13.药物剂量和疗程参考NCCN、ASCO、ESMO治疗指南,规范选择剂量范围和疗程.LV/5FU方案每隔2 wk重复1次,共12个周期,包括在第1天静脉输注亚叶酸钙(400 mg/m2)、5-氟尿嘧啶(400 mg/m2),然后在第1天时泵入5-Fu 2400 mg/m2,持续泵入46 h.FOLFOX方案每隔2 wk重复1次,共12个周期,包括在第1天静脉输注奥沙利铂(85 mg/m2)、亚叶酸钙(400 mg/m2)、5-FU(400 mg/m2),然后在第1天时泵入5-Fu 240
24、0 mg/m2,持续泵入46 h.CAPEOX方案每隔3 wk重复1次,共8个周期,包括第1天静脉滴注奥沙利铂(130 mg/m2)2 h,第1天至第14天口服卡培他滨(1000 mg/m2),每天2次.复发时各组均采用FOLFIRI方案化疗,每隔2 wk重复1次,共8个周期,包括第1天静脉输注伊立替康(180 mg/m2)、亚叶酸钙(400 mg/m2)、5-FU(400 mg/m2),然后在第1天泵入5-Fu 2400 mg/m2,持续静脉输注46 h.1.2.4 模型中各态之间的转移概率:所有患者在辅助化疗开始时将所有病人均处于良好状态,良好状态可以向其他任何状态转化(见图1).Pw,P
25、mi,Pma,Pq,Pd分别代表当前周期中状态良好、轻度毒性状态、重度毒性状态、退出辅助化疗状态和由于辅助化疗而死亡状态的概率.Pw-w、Pw-mi Pw-ma,Pmi-w、Pmi-mi Pmi-ma,Pma-w,Pma-mi,Pma-ma,Pma-q,和Pma-d代表不同状态之间的转化概率14,15.例如Pw-ma表示当前周期处于良好状态的患者在下一个周期变为重度毒性状态的概率,具体数值详见表1.随访期模型设置周期为1年,随访期设置为20年,DFS状态到复发状态的转移概率原始数据来自于IDEA研究、MOSAIC研究、IMPACT B2研究所报道的DFS值.用Getdata Version 2
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