Paxlovid治疗新型冠状病毒肺炎.pdf
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1、小分子新型冠状病毒肺炎治疗药物 正在被广泛应用但对其了解并不深入 随着其在临床应用的增多我们对其了解也逐渐加深 本综述简要介绍 的研发过程、作用机制、抗病毒活性、药代动力学、药物相互作用、临床试验和真实世界临床数据 个方面进行阐述为临床医生的实际工作提供指导和参考关键词 新型冠状病毒肺炎 临床疗效 存在问题中图分类号:.文献标识码:/年是全球新型冠状病毒肺炎()大流行的第三年其病原体是一种新的 亚属的 冠状病毒 新型冠 状 病 毒()随着全球 感染者数量的激增新的预防和治疗新型冠状病毒肺炎的疫苗和药物也不断进入临床 包括核酸疫苗、病毒载体疫苗和全病毒疫苗在内的多种 疫苗在真实世界的研究中显现出
2、良好的保护效力 然而不断出现的 变异株不仅降低了疫苗接种所提供的保护还大大减少了部分中和单克隆抗体的治疗作用因此开发疗效稳定的特效药物刻不容缓辉瑞公司药物化学家 研发的口服抗新型冠状病毒药物帕罗韦德(奈玛特韦片/利托那韦片)临床试验的结果给了我们极大的希望:在未接种 疫苗且具有较高住院风险的新型冠状病毒肺炎确诊患者中症状出现 内接受 治疗可以使 相关住院或任何原因死亡的风险较安慰剂组降低.该项/期 试验的中期分析共纳入 名轻中度 患者分析结果获得了全球临床实践指南的认可 年 月 获得美国食品和药品管理局()的紧急使用授权用于治疗 岁以上体重超过 的具有高危风险的轻型和普通型 患者 虽然这项分析
3、显示该药药效具有压倒性优势使得 在美国、中国和全球其他国家迅速上市但真实世界的临床研究数据才是客观评价一款新药的最佳依据 本文将从药物研发过程、分子式、作用机制、抗病毒活性、药代动力学、药物相互作用、临床试验及真实世界临床数据等方面对 进行客观的归纳和评述药物研发过程 由 奈玛特韦片和 利托那韦组成其中奈玛特韦是 主蛋白酶(/)抑制剂利托那韦则通过抑制肝脏内的主要药物代谢酶 从而延长奈玛特韦在体内的半衰期 早在 年辉端研发的小分子新药 即被鉴定为 的强效抑制剂分子分析显示 和 的 分子 的氨基 酸 相 同 的 药 物 结 合 位 点 相 同 在 /毒株中的 为.低 于 瑞 德 西 韦 的()由
4、于 的胃肠道渗透性、溶解性较差加上药物转运蛋白 糖蛋白()和乳腺癌抗性蛋白()的外排作用 在猴子中的口服生物利用度为 半衰期仅 有 个氢键影响了药物在消化道内的吸收 辉瑞公司用丁腈取代 羟甲基酮再用一种环状氨基酸代替原先的亮氨酸使得氢键的数目减少了 个再使用三氟乙酰胺替换原有的吲哚基以增加其与 结合位点的谷氨酰胺的结合能力最终得到了抗病毒效力相当且口服生物利用度高的(奈玛特韦/)分子式为 药物作用机制 是冠状病毒家族高度保守的一种非结构蛋白()在 的生命周期中也起着至关重要的作用 借助刺突蛋白与细胞融合受体结合进入宿主细胞随后迅速开始翻译病毒蛋白 冠状病毒的基因组编码至少 种蛋白质包括 种非结
5、构蛋白()种结构蛋白和 种辅助蛋白 开放读码框 ()又称为复制基因由开放读码框()和开放读码框()编码的 种多重蛋白的切割产物 具有翻译、复制和免疫逃逸功能 种 协作以完成病毒随后的基因组复制、结构蛋白和辅助蛋白翻译的过程 多重蛋白质的切割必须借助 种病毒编码的半胱氨酸蛋白酶的水解作用以形成对 复制和翻译至关重要的 (木瓜样蛋白酶)和 分别切医学理论与实践 年第卷第期 割形成 和 如果使用酶抑制剂则可以完全阻断病毒复制 除此之外 没有人类同源物它是理想的抗病毒靶标奈玛特韦是一种肽衍生分子能与 特异性结合 轨迹分析试验显示药物的吡咯烷基首先插入蛋白酶谷氨酸残基()和谷氨酰胺残基()之间的空间中然
6、后整个 完全插入 的结合口袋 并通过一系列质子转移和亲核取代反应实现了对 的抑制作用 利托那韦主要是细胞色素 酶()和细胞色素 酶()的底物和抑制剂通过抑制奈玛特韦的代谢用以增强奈玛特韦的抗病毒作用延长其半衰期抗病毒活性奈玛特韦与主蛋白酶活性位点结合可逆性地抑制主蛋白酶的活性 在 细胞中奈玛特韦抑制 复制的半最大效应浓度()为 为 在人腺癌来源的肺泡基底上皮细胞中 为.为 动物实验方面以 或 /()剂量的奈玛特韦治疗感染的新型冠状病毒小鼠 在有效降低 小鼠的肺部病毒载量的同时也减轻了血管周围组织以及支气管和细支气管上皮的炎症反应 和对照组小鼠体重减轻 的情况相比实验组动物体重并无明显下降 奈玛
7、特韦针对不同毒株间的 最大波动值 .倍说明药物抗病毒活性保持稳定药代动力学奈玛特韦单药在大鼠中的口服生物利用度为 奈玛特韦 与利托那韦 复合给药时健康受试者血药浓度达峰的中位时间分别为.和.利托那韦的血浆蛋白结合率()为 在血浆中远比奈玛特韦更加稳定后者的 为 奈玛特韦在人体内主要经肾脏排泄使用定量氟核磁共振波谱法测得.和.的奈玛特韦在 内以原型分子形式从尿液和粪便中被排出利托那韦主要通过肝胆系统消除 奈玛特韦和利托那韦的平均终末半衰期(血药浓度达到分布平衡后下降 所需的时间)为.而对于轻度肾功能不全的患者奈玛特韦血浆浓度时间曲线下面积相较于健康受试者高出 药物相互作用 世纪 年代人类发现的第
8、一个药代动力学增强剂 丙磺舒通过抑制青霉素的代谢酶来增加后者在体内的浓度之后 世纪 年代又证明利托那韦可显著增加多种 蛋白酶抑制剂的血浆浓度 利托那韦是有效的、和 糖蛋白()的 抑 制 剂 细 胞 色 素 同 工 酶(、等)和尿苷二磷酸葡醛酸转移酶()的诱导剂常用作药代动力学增强剂 与奈玛特韦合用时利托那韦对肝脏药物代谢酶的抑制作用需要在停药后 才能消退 即使 的疗程仅为 与其他药物如主要由 代谢、经 吸收或治疗指数狭窄的药物如环孢素、他克莫司、他汀类药物、钙通道阻滞剂及华法林等合用时也可能引起显著的药物药物相互作用()临床医生在开具处方时既要警惕潜在的 危险因素也不能高估 发生的可能性及时减
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