胰高血糖素样肽1类似物对阿...神经保护作用及机制研究进展_梅承翰.pdf
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1、实验动物与比较医学 Laboratory Animal and Comparative MedicineApr.2023,43(2)DOI:10.12300/j.issn.1674-5817.2022.136胰高血糖素样肽1类似物对阿尔兹海默症的神经保护作用及机制研究进展梅承翰,陈蓓蓓(贵州省分析测试研究院,贵阳 550000)摘要 胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide 1,GLP-1)是一种由肠道分泌的促胰岛素激素,能有效增强胰岛素的释放,同时还具有多种药理活性。GLP-1类似物已广泛用于治疗型糖尿病。而阿尔兹海默症(Alzheimers disease,AD)与型糖
2、尿病之间存在胰岛素抵抗等共同的病理特征,并且流行病学调查研究显示型糖尿病会显著增加AD发病风险,二者紧密相关。目前,GLP-1类似物在AD临床前动物研究和人体临床试验中均显示出一定的治疗效果。本文首先介绍了GLP-1和AD的主要特征,然后分析了临床前动物模型研究中GLP-1治疗AD的几种作用机制。GLP-1易于透过血脑屏障,通过结合并激活脑中广泛分布的GLP-1受体(glucagon-like peptide 1 receptor,GLP-1R)影响多个病理生理过程,如葡萄糖代谢、神经炎症、线粒体功能和细胞增殖等。而胰岛素抵抗和炎症是AD与型糖尿病的关键共同通路。GLP-1可能是通过改善线粒体
3、功能和糖酵解、降低氧化应激水平、抗炎、抗凋亡、诱导神经发生和抑制胶质细胞增生等,发挥神经保护作用。本文希望为进一步研究GLP-1类似物对AD的治疗作用提供参考,并为AD患者提供新的治疗策略。关键词 胰高血糖素样肽1;阿尔兹海默症;-淀粉样蛋白;神经保护作用中图分类号 R-332;Q95-33 文献标志码 A 文章编号 1674-5817(2023)02-0186-08Research Progress on Neuroprotective Effects and Mechanisms of Glucagon-like Peptide 1 Analogues in Alzheimers Dise
4、aseMEI Chenghan,CHEN Beibei(Guizhou Academy of Testing and Analysis,Guiyang 550000,China)Correspondence to:CHEN Beibei(ORCID:0009-0001-1609-2259),E-mail:ABSTRACT Glucagon-like peptide 1(GLP-1)is a kind of incretin produced in the intestinal with multiple pharmacological effects,which can stimulate i
5、nsulin secretion effectively.Various GLP-1 analogues have been widely used in the treatment of type 2 diabetes mellitus.Alzheimers disease(AD)is closely related to type 2 diabetes mellitus,with some common pathological features,such as insulin resistance,and epidemiological studies also showed that
6、patients with type 2 diabetes mellitus have an increased risk of developing AD.GLP-1 analogues have shown beneficial effects in both preclinical animal research and clinical trials of AD.Therefore,the authors summarized the main characteristics of GLP-1 and AD,and analyzed the mechanisms of GLP-1 in
7、 preclinical AD studies of animal models.GLP-1 readily crosses the blood-brain barrier and exerts its neuroprotective effects by binding to and activating the widely distributed GLP-1 receptors(GLP-1Rs)in the brain,affecting multiple physiological and pathological processes including glucose metabol
8、ism,neuroinflammation,mitochondrial function,and cell proliferation.Insulin resistance and inflammation are key common pathways in AD and type 2 diabetes.GLP-1 may exert its neuroprotective effects by improving mitochondrial function and glycolysis,reducing oxidative stress 人类疾病动物模型 Animal Models of
9、 Human Diseases基金项目 贵州科学院省级科研专项资金项目“食用菌多糖提取物的增强免疫力功能评价研究”(黔科院科专合字 2020 02号);贵州科学院创新人才团队能力提升工程建设项目“贵州特色优势资源功效性评价及产品研发团队”第一作者 梅承翰(1991),男,博士研究生,工程师,从事血脑屏障破坏在神经退行性和血管性疾病中的生理作用及分子调控机制研究。E-mail:通信作者 陈蓓蓓(1979),女,博士,副研究员,从事材料学、健康毒理学相关工作。E-mail:。ORCID:0009-0001-1609-2259levels,exerting anti-inflammatory and
10、 anti-apoptotic effects,inducing neurogenesis,and inhibiting glial cell proliferation.This paper maybe provide the reference for further study of GLP-1 analogues in AD,hoping to open new therapy venues for AD patients.Key words Glucagon-like peptide 1;Alzheimers disease;Amyloid -protein;Neuroprotect
11、ive effect胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide 1,GLP-1)是一种由回肠L细胞分泌的肠促胰岛素激素,能有效促进胰岛素释放和抑制胰高血糖素释放,并影响营养物质摄入,还可增加饱腹感。GLP-1同时具有多种药理活性,对大脑、胰脏、肾脏、肌肉、肝脏、胃肠道、心脏和骨等都有广泛影响。GLP-1可结合并激活GLP-1受体(glucagon-like peptide 1 receptor,GLP-1R),从而发挥调控作用。多种GLP-1R激动剂已用于治疗型糖尿病。长期以来,胰岛素抵抗一直被认为是型糖 尿 病 的 核 心 特 征;但 近 年 在 阿 尔 兹 海 默 症(A
12、lzheimers disease,AD)患者大脑中也发现胰岛素抵抗,甚至在未并发型糖尿病的AD患者脑中也有发现1。另有研究显示,葡萄糖代谢功能失调是AD的重要疾病进程之一2。上述文献提示AD可能与大脑内胰岛素抵抗有关,而型糖尿病是AD发展的重要风险因素。多个临床前动物模型研究结果显示GLP-1类似物如利拉鲁肽、艾塞那肽及其他GLP-1R激动剂等对AD的认知功能下降有一定的改善作用3-9(表1),但其作用机制错综复杂,目前尚不清楚。本文就GLP-1类似物用于AD治疗的临床前动物实验研究进展进行简要综述。1GLP-1概述GLP-1是回肠L细胞分泌的由30个氨基酸组成的肠促胰岛素激素,在中枢神经系
13、统中具有神经营养和神经保护作用10。当食物进入十二指肠时GLP-1被分表1 GLP-1类似物在AD动物模型研究中的应用Table 1 Applications of glucagon-like peptide 1(GLP-1)analogues in Alzheimers disease(AD)animal model注:GLP-1指胰高血糖素样肽1;GIP指葡萄糖依赖性促胰岛素多肽;Gcg指胰高血糖素;DA5-CH和DA4-JC均为GLP-1/GIP双重激动剂;AD指阿尔兹海默症;ip指腹腔内注射;qd指每天一次;ih指皮下注射。Note:GLP-1,glucagon-like peptid
14、e 1;GIP,glucose-dependent insulinotropic polypeptide;Gcg,glucagon;DA5-CH and DA4-JC are GLP-1/GIP dual agonists;AD,Alzheimers disease;ip,intraperitoneal injection;qd,quaque die;ih,subcutaneous injection.186实验动物与比较医学 Laboratory Animal and Comparative MedicineApr.2023,43(2)levels,exerting anti-inflamm
15、atory and anti-apoptotic effects,inducing neurogenesis,and inhibiting glial cell proliferation.This paper maybe provide the reference for further study of GLP-1 analogues in AD,hoping to open new therapy venues for AD patients.Key words Glucagon-like peptide 1;Alzheimers disease;Amyloid -protein;Neu
16、roprotective effect胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide 1,GLP-1)是一种由回肠L细胞分泌的肠促胰岛素激素,能有效促进胰岛素释放和抑制胰高血糖素释放,并影响营养物质摄入,还可增加饱腹感。GLP-1同时具有多种药理活性,对大脑、胰脏、肾脏、肌肉、肝脏、胃肠道、心脏和骨等都有广泛影响。GLP-1可结合并激活GLP-1受体(glucagon-like peptide 1 receptor,GLP-1R),从而发挥调控作用。多种GLP-1R激动剂已用于治疗型糖尿病。长期以来,胰岛素抵抗一直被认为是型糖 尿 病 的 核 心 特 征;但 近 年 在 阿 尔
17、兹 海 默 症(Alzheimers disease,AD)患者大脑中也发现胰岛素抵抗,甚至在未并发型糖尿病的AD患者脑中也有发现1。另有研究显示,葡萄糖代谢功能失调是AD的重要疾病进程之一2。上述文献提示AD可能与大脑内胰岛素抵抗有关,而型糖尿病是AD发展的重要风险因素。多个临床前动物模型研究结果显示GLP-1类似物如利拉鲁肽、艾塞那肽及其他GLP-1R激动剂等对AD的认知功能下降有一定的改善作用3-9(表1),但其作用机制错综复杂,目前尚不清楚。本文就GLP-1类似物用于AD治疗的临床前动物实验研究进展进行简要综述。1GLP-1概述GLP-1是回肠L细胞分泌的由30个氨基酸组成的肠促胰岛素
18、激素,在中枢神经系统中具有神经营养和神经保护作用10。当食物进入十二指肠时GLP-1被分表1 GLP-1类似物在AD动物模型研究中的应用Table 1 Applications of glucagon-like peptide 1(GLP-1)analogues in Alzheimers disease(AD)animal model药物Drug利拉鲁肽 Liraglutide3利拉鲁肽 Liraglutide4GLP-1/GIP/Gcg三激动剂5DA5-CH6利拉鲁肽 Liraglutide7艾塞那肽Exendin-48DA4-JC9动物AnimalAPP/PS1小鼠()5xFAD小鼠()
19、3xTg-AD小鼠(/)APP/PS1小鼠(/)Swiss 小鼠(脑室内注射A寡聚物,)SD 大鼠(海马内微量注射A142,)3xTg-AD小鼠(/)给药前月龄或体质量Age or body mass before dosing14月龄4月龄7月龄9月龄3月龄220260 g8月龄给药方式及剂量Dosage and Administrationip,25 nmol/kg体质量ih,25 nmol/kg体质量ip,10 nmol/kg体质量ip,10 nmol/kg体质量ip,25 nmol/kg体质量海马内微量注射,0.2 nmol(1 L)ip,10 nmol/kg体质量给药周期Dosing
20、 intervalsqd,连续2月qd,连续2月qd,连续30 dqd,连续28 dqd,连续7 d单次qd,连续46 d行为学实验Behavioural experiments新物体识别、水迷宫水迷宫旷场、Y 迷宫、水迷宫旷场、Y 迷宫、水迷宫新物体识别、对象位置记忆模型水迷宫旷场、新物体识别、Y迷宫、水迷宫结论Conclusions逆转记忆损害改善认知改善长期空间记忆和工作记忆改善工作记忆和长期空间记忆可逆转A寡聚物引起的记忆障碍显著拮抗A片段引起的空间学习和记忆能力损害改善认知注:GLP-1指胰高血糖素样肽1;GIP指葡萄糖依赖性促胰岛素多肽;Gcg指胰高血糖素;DA5-CH和DA4-J
21、C均为GLP-1/GIP双重激动剂;AD指阿尔兹海默症;ip指腹腔内注射;qd指每天一次;ih指皮下注射。Note:GLP-1,glucagon-like peptide 1;GIP,glucose-dependent insulinotropic polypeptide;Gcg,glucagon;DA5-CH and DA4-JC are GLP-1/GIP dual agonists;AD,Alzheimers disease;ip,intraperitoneal injection;qd,quaque die;ih,subcutaneous injection.187实验动物与比较医学
22、Laboratory Animal and Comparative MedicineApr.2023,43(2)泌入血11。GLP-1 可被二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase 4,DDP4)所酶解 12。DDP4快速酶解GLP-1后,内源性 GLP-1 半衰期缩短(约 12 min)13。GLP-1 通过 GLP-1R 发挥作用,GLP-1R 在胰脏、肾脏、心脏、肺、脂肪、平滑肌以及中枢神经系统的一些细胞中均有表达13。GLP-1R激活后,激活腺苷酸环化酶并产生环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP),进而激活与 cAMP 相关
23、的第二信使通路,如蛋白激酶 A(protein kinase A,PKA)和 环 腺 苷 酸 结 合 蛋 白(exchange proteins directly activated by cAMP,Epac)通路14。在神经系统中,GLP-1R激活后可导致细胞内cAMP和PKA水平增加,钙通道开放,致使更多的神经递质被释放。此外GLP-1R激活后,可激活磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路,进而参与细胞生长、分化和修复等过程15。研究人员运用不
24、同策略开发出了长效或短效的GLP-1R激动剂,如短效的艾塞那肽、利西拉肽,以及长效的利拉鲁肽、阿必鲁肽、索马鲁肽和度拉糖肽等13,用于糖尿病和肥胖症的治疗。GLP-1 具有多种药理学作用16。在代谢方面,GLP-1可调控胰岛素分泌,降低胃排空,抑制食物摄取,增加尿和钠排泄,调控啮齿类动物的细胞增殖。GLP-1在心血管和神经保护方面亦有作用,可抑制炎症和凋亡,还能影响学习、记忆和奖赏等行为17。GLP-1易于穿过血脑屏障,可影响中枢神经系统的多个生理和病理过程,如神经炎症、线粒体功能和细胞增殖等18。海马和新皮质锥体神经元的树突和胞体中也含有GLP-1R,这些受体在神经元活动和树突传递中有重要作
25、用10。GLP-1R在大脑内广泛分布,调控葡萄糖代谢,影响神经和认知功能14。2AD概述AD是一种进行性神经退行性疾病,以短期和长期记忆丢失、决策能力下降、健忘和情绪变化等为特征19。AD病理切片具有淀粉样蛋白斑块、神经原纤维缠结、神经炎症等特点。AD病因以-淀粉样蛋白(amyloid-protein,A)级联反应假说为主,然而其经过近三十年的发展和完善,到目前为止,除A清除药物 donanemab20和 lecanemab 显示出一定疗效外,其他药物在临床上均未获成功21。AD药物开发频遭失败,人们不得不重新审视AD的发病机制。有研究报告,AD患者大脑中还存在其他组织病理学、分子和生化异常,
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