胰高血糖素样肽1类似物对阿...神经保护作用及机制研究进展_梅承翰.pdf

实验动物与比较医学 Laboratory Animal and Comparative MedicineApr.2023,43(2)DOI:10.12300/j.issn.1674-5817.2022.136胰高血糖素样肽1类似物对阿尔兹海默症的神经保护作用及机制研究进展梅承翰,陈蓓蓓(贵州省分析测试研究院,贵阳 550000)摘要 胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）是一种由肠道分泌的促胰岛素激素，能有效增强胰岛素的释放，同时还具有多种药理活性。GLP-1类似物已广泛用于治疗型糖尿病。而阿尔兹海默症（Alzheimers disease，AD）与型糖尿病之间存在胰岛素抵抗等共同的病理特征，并且流行病学调查研究显示型糖尿病会显著增加AD发病风险，二者紧密相关。目前，GLP-1类似物在AD临床前动物研究和人体临床试验中均显示出一定的治疗效果。本文首先介绍了GLP-1和AD的主要特征，然后分析了临床前动物模型研究中GLP-1治疗AD的几种作用机制。GLP-1易于透过血脑屏障，通过结合并激活脑中广泛分布的GLP-1受体（glucagon-like peptide 1 receptor，GLP-1R）影响多个病理生理过程，如葡萄糖代谢、神经炎症、线粒体功能和细胞增殖等。而胰岛素抵抗和炎症是AD与型糖尿病的关键共同通路。GLP-1可能是通过改善线粒体功能和糖酵解、降低氧化应激水平、抗炎、抗凋亡、诱导神经发生和抑制胶质细胞增生等，发挥神经保护作用。本文希望为进一步研究GLP-1类似物对AD的治疗作用提供参考，并为AD患者提供新的治疗策略。关键词 胰高血糖素样肽1；阿尔兹海默症；-淀粉样蛋白；神经保护作用中图分类号 R-332；Q95-33 文献标志码 A 文章编号 1674-5817（2023）02-0186-08Research Progress on Neuroprotective Effects and Mechanisms of Glucagon-like Peptide 1 Analogues in Alzheimers DiseaseMEI Chenghan,CHEN Beibei(Guizhou Academy of Testing and Analysis,Guiyang 550000,China)Correspondence to:CHEN Beibei(ORCID:0009-0001-1609-2259),E-mail:ABSTRACT Glucagon-like peptide 1(GLP-1)is a kind of incretin produced in the intestinal with multiple pharmacological effects,which can stimulate insulin secretion effectively.Various GLP-1 analogues have been widely used in the treatment of type 2 diabetes mellitus.Alzheimers disease(AD)is closely related to type 2 diabetes mellitus,with some common pathological features,such as insulin resistance,and epidemiological studies also showed that patients with type 2 diabetes mellitus have an increased risk of developing AD.GLP-1 analogues have shown beneficial effects in both preclinical animal research and clinical trials of AD.Therefore,the authors summarized the main characteristics of GLP-1 and AD,and analyzed the mechanisms of GLP-1 in preclinical AD studies of animal models.GLP-1 readily crosses the blood-brain barrier and exerts its neuroprotective effects by binding to and activating the widely distributed GLP-1 receptors(GLP-1Rs)in the brain,affecting multiple physiological and pathological processes including glucose metabolism,neuroinflammation,mitochondrial function,and cell proliferation.Insulin resistance and inflammation are key common pathways in AD and type 2 diabetes.GLP-1 may exert its neuroprotective effects by improving mitochondrial function and glycolysis,reducing oxidative stress 人类疾病动物模型 Animal Models of Human Diseases基金项目 贵州科学院省级科研专项资金项目“食用菌多糖提取物的增强免疫力功能评价研究”（黔科院科专合字 2020 02号）；贵州科学院创新人才团队能力提升工程建设项目“贵州特色优势资源功效性评价及产品研发团队”第一作者 梅承翰（1991），男，博士研究生，工程师，从事血脑屏障破坏在神经退行性和血管性疾病中的生理作用及分子调控机制研究。E-mail：通信作者 陈蓓蓓（1979），女，博士，副研究员，从事材料学、健康毒理学相关工作。E-mail：。ORCID：0009-0001-1609-2259levels,exerting anti-inflammatory and anti-apoptotic effects,inducing neurogenesis,and inhibiting glial cell proliferation.This paper maybe provide the reference for further study of GLP-1 analogues in AD,hoping to open new therapy venues for AD patients.Key words Glucagon-like peptide 1;Alzheimers disease;Amyloid -protein;Neuroprotective effect胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）是一种由回肠L细胞分泌的肠促胰岛素激素，能有效促进胰岛素释放和抑制胰高血糖素释放，并影响营养物质摄入，还可增加饱腹感。GLP-1同时具有多种药理活性，对大脑、胰脏、肾脏、肌肉、肝脏、胃肠道、心脏和骨等都有广泛影响。GLP-1可结合并激活GLP-1受体（glucagon-like peptide 1 receptor，GLP-1R），从而发挥调控作用。多种GLP-1R激动剂已用于治疗型糖尿病。长期以来，胰岛素抵抗一直被认为是型糖 尿 病 的 核 心 特 征；但 近 年 在 阿 尔 兹 海 默 症（Alzheimers disease，AD）患者大脑中也发现胰岛素抵抗，甚至在未并发型糖尿病的AD患者脑中也有发现1。另有研究显示，葡萄糖代谢功能失调是AD的重要疾病进程之一2。上述文献提示AD可能与大脑内胰岛素抵抗有关，而型糖尿病是AD发展的重要风险因素。多个临床前动物模型研究结果显示GLP-1类似物如利拉鲁肽、艾塞那肽及其他GLP-1R激动剂等对AD的认知功能下降有一定的改善作用3-9（表1），但其作用机制错综复杂，目前尚不清楚。本文就GLP-1类似物用于AD治疗的临床前动物实验研究进展进行简要综述。1GLP-1概述GLP-1是回肠L细胞分泌的由30个氨基酸组成的肠促胰岛素激素，在中枢神经系统中具有神经营养和神经保护作用10。当食物进入十二指肠时GLP-1被分表1 GLP-1类似物在AD动物模型研究中的应用Table 1 Applications of glucagon-like peptide 1(GLP-1)analogues in Alzheimers disease(AD)animal model注：GLP-1指胰高血糖素样肽1；GIP指葡萄糖依赖性促胰岛素多肽；Gcg指胰高血糖素；DA5-CH和DA4-JC均为GLP-1/GIP双重激动剂；AD指阿尔兹海默症；ip指腹腔内注射；qd指每天一次；ih指皮下注射。Note:GLP-1,glucagon-like peptide 1;GIP,glucose-dependent insulinotropic polypeptide;Gcg,glucagon;DA5-CH and DA4-JC are GLP-1/GIP dual agonists;AD,Alzheimers disease;ip,intraperitoneal injection;qd,quaque die;ih,subcutaneous injection.186实验动物与比较医学 Laboratory Animal and Comparative MedicineApr.2023,43(2)levels,exerting anti-inflammatory and anti-apoptotic effects,inducing neurogenesis,and inhibiting glial cell proliferation.This paper maybe provide the reference for further study of GLP-1 analogues in AD,hoping to open new therapy venues for AD patients.Key words Glucagon-like peptide 1;Alzheimers disease;Amyloid -protein;Neuroprotective effect胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）是一种由回肠L细胞分泌的肠促胰岛素激素，能有效促进胰岛素释放和抑制胰高血糖素释放，并影响营养物质摄入，还可增加饱腹感。GLP-1同时具有多种药理活性，对大脑、胰脏、肾脏、肌肉、肝脏、胃肠道、心脏和骨等都有广泛影响。GLP-1可结合并激活GLP-1受体（glucagon-like peptide 1 receptor，GLP-1R），从而发挥调控作用。多种GLP-1R激动剂已用于治疗型糖尿病。长期以来，胰岛素抵抗一直被认为是型糖 尿 病 的 核 心 特 征；但 近 年 在 阿 尔 兹 海 默 症（Alzheimers disease，AD）患者大脑中也发现胰岛素抵抗，甚至在未并发型糖尿病的AD患者脑中也有发现1。另有研究显示，葡萄糖代谢功能失调是AD的重要疾病进程之一2。上述文献提示AD可能与大脑内胰岛素抵抗有关，而型糖尿病是AD发展的重要风险因素。多个临床前动物模型研究结果显示GLP-1类似物如利拉鲁肽、艾塞那肽及其他GLP-1R激动剂等对AD的认知功能下降有一定的改善作用3-9（表1），但其作用机制错综复杂，目前尚不清楚。本文就GLP-1类似物用于AD治疗的临床前动物实验研究进展进行简要综述。1GLP-1概述GLP-1是回肠L细胞分泌的由30个氨基酸组成的肠促胰岛素激素，在中枢神经系统中具有神经营养和神经保护作用10。当食物进入十二指肠时GLP-1被分表1 GLP-1类似物在AD动物模型研究中的应用Table 1 Applications of glucagon-like peptide 1(GLP-1)analogues in Alzheimers disease(AD)animal model药物Drug利拉鲁肽 Liraglutide3利拉鲁肽 Liraglutide4GLP-1/GIP/Gcg三激动剂5DA5-CH6利拉鲁肽 Liraglutide7艾塞那肽Exendin-48DA4-JC9动物AnimalAPP/PS1小鼠（）5xFAD小鼠（）3xTg-AD小鼠（/）APP/PS1小鼠（/）Swiss 小鼠（脑室内注射A寡聚物，）SD 大鼠（海马内微量注射A142，）3xTg-AD小鼠（/）给药前月龄或体质量Age or body mass before dosing14月龄4月龄7月龄9月龄3月龄220260 g8月龄给药方式及剂量Dosage and Administrationip，25 nmol/kg体质量ih，25 nmol/kg体质量ip，10 nmol/kg体质量ip，10 nmol/kg体质量ip，25 nmol/kg体质量海马内微量注射，0.2 nmol（1 L）ip，10 nmol/kg体质量给药周期Dosing intervalsqd，连续2月qd，连续2月qd，连续30 dqd，连续28 dqd，连续7 d单次qd，连续46 d行为学实验Behavioural experiments新物体识别、水迷宫水迷宫旷场、Y 迷宫、水迷宫旷场、Y 迷宫、水迷宫新物体识别、对象位置记忆模型水迷宫旷场、新物体识别、Y迷宫、水迷宫结论Conclusions逆转记忆损害改善认知改善长期空间记忆和工作记忆改善工作记忆和长期空间记忆可逆转A寡聚物引起的记忆障碍显著拮抗A片段引起的空间学习和记忆能力损害改善认知注：GLP-1指胰高血糖素样肽1；GIP指葡萄糖依赖性促胰岛素多肽；Gcg指胰高血糖素；DA5-CH和DA4-JC均为GLP-1/GIP双重激动剂；AD指阿尔兹海默症；ip指腹腔内注射；qd指每天一次；ih指皮下注射。Note:GLP-1,glucagon-like peptide 1;GIP,glucose-dependent insulinotropic polypeptide;Gcg,glucagon;DA5-CH and DA4-JC are GLP-1/GIP dual agonists;AD,Alzheimers disease;ip,intraperitoneal injection;qd,quaque die;ih,subcutaneous injection.187实验动物与比较医学 Laboratory Animal and Comparative MedicineApr.2023,43(2)泌入血11。GLP-1 可被二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase 4，DDP4）所酶解 12。DDP4快速酶解GLP-1后，内源性 GLP-1 半衰期缩短（约 12 min）13。GLP-1 通过 GLP-1R 发挥作用，GLP-1R 在胰脏、肾脏、心脏、肺、脂肪、平滑肌以及中枢神经系统的一些细胞中均有表达13。GLP-1R激活后，激活腺苷酸环化酶并产生环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP），进而激活与 cAMP 相关的第二信使通路，如蛋白激酶 A（protein kinase A，PKA）和 环 腺 苷 酸 结 合 蛋 白（exchange proteins directly activated by cAMP，Epac）通路14。在神经系统中，GLP-1R激活后可导致细胞内cAMP和PKA水平增加，钙通道开放，致使更多的神经递质被释放。此外GLP-1R激活后，可激活磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路，进而参与细胞生长、分化和修复等过程15。研究人员运用不同策略开发出了长效或短效的GLP-1R激动剂，如短效的艾塞那肽、利西拉肽，以及长效的利拉鲁肽、阿必鲁肽、索马鲁肽和度拉糖肽等13，用于糖尿病和肥胖症的治疗。GLP-1 具有多种药理学作用16。在代谢方面，GLP-1可调控胰岛素分泌，降低胃排空，抑制食物摄取，增加尿和钠排泄，调控啮齿类动物的细胞增殖。GLP-1在心血管和神经保护方面亦有作用，可抑制炎症和凋亡，还能影响学习、记忆和奖赏等行为17。GLP-1易于穿过血脑屏障，可影响中枢神经系统的多个生理和病理过程，如神经炎症、线粒体功能和细胞增殖等18。海马和新皮质锥体神经元的树突和胞体中也含有GLP-1R，这些受体在神经元活动和树突传递中有重要作用10。GLP-1R在大脑内广泛分布，调控葡萄糖代谢，影响神经和认知功能14。2AD概述AD是一种进行性神经退行性疾病，以短期和长期记忆丢失、决策能力下降、健忘和情绪变化等为特征19。AD病理切片具有淀粉样蛋白斑块、神经原纤维缠结、神经炎症等特点。AD病因以-淀粉样蛋白（amyloid-protein，A）级联反应假说为主，然而其经过近三十年的发展和完善，到目前为止，除A清除药物 donanemab20和 lecanemab 显示出一定疗效外，其他药物在临床上均未获成功21。AD药物开发频遭失败，人们不得不重新审视AD的发病机制。有研究报告，AD患者大脑中还存在其他组织病理学、分子和生化异常，如细胞丢失、神经突营养不良、细胞促死亡基因和信号通路激活增加、能量代谢障碍、线粒体功能障碍、慢性氧化应激和DNA损伤22。传统认为A是一种异常产生的蛋白，由-分泌酶和-分泌酶对-淀粉样前体蛋白进行顺序切割而来23。A 能诱导膜脂质过氧化、损害离子激活的ATP酶、葡萄糖和谷氨酸转运体的功能，进而损伤和杀死神经元24。虽然A沉积可能是AD的关键起始病理因素，但其他下游事件如神经炎症和微管相关蛋白tau堆积，可能是神经退化的主要驱动因素21。最近在认知正常的A阳性个体中进行的横断面和纵向tau-PET成像研究显示，tau病变在内嗅皮质外广泛分布并持续积累，这表明tau的传播可能不像之前认为的那样在空间上受到限制。随着年龄增长，tau病理改变在内嗅皮层和内侧颞叶积累，即使在没有认知衰退的情况下也是如此，这被称为原发性年龄相关性tau病25。因此，一些研究者提出tau假说，即AD的认知衰退和神经退行性变主要是由 tau 病理的发生和扩散所驱动21。载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）是一种载脂蛋白，其主要功能是作为脂蛋白颗粒中的脂质结合蛋白，参与脂质向靶部位的转运和递送。ApoE可能在很大程度上通过影响A病理来调节AD发病风险。ApoE对 tau 病理和 tau 相关的神经变性也有调节作用26。ApoE4基因是AD最强的遗传风险因素。ApoE4可能通过调节免疫和小胶质细胞反应提高 AD 的发病风险。ApoE4携带者对静脉注射脂多糖有更强的全身炎症反应，如体温升高更强烈，全血中肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-分泌水平更高27。近年来研究人员发现，AD患者脑中存在胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗长期以来被认为是型糖尿病的核心病理特征。胰岛素抵抗即靶组织不能对胰岛素产生正常反应。型糖尿病患者因胰岛素信号通路受损，致使脑组织出现A斑块沉积、线粒体功能障碍和炎症应激28。流行病学研究显示，型糖尿病使AD的患病风险增加2倍29。AD与型糖尿病关联复杂，可能存在共同致病机制，如炎症和氧化应激增加、血脂异常、线粒体和突触功能受损、胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗和炎症是二者的关键共同通路28。188实验动物与比较医学 Laboratory Animal and Comparative MedicineApr.2023,43(2)越来越多的证据表明，AD与胰岛素抵抗有关。高胰岛素血症、高血糖和高瘦素血症是胰岛素抵抗的重要危险因素16。外周高胰岛素血症可导致AD患者脑内胰岛素含量降低，而AD患者脑中胰岛素受体不仅数量减少、定位错误，且亲和力低30。高血糖可通过如葡萄糖神经毒性、血管损伤和晚期糖基化终末产物聚集等多种机制影响大脑30。胰岛素能与A相互作用，直接影响AD病理31。胰岛素还能通过影响脂代谢和蛋白酶（如胰岛素降解酶），防护A突触毒性，并调节A清除31。AD患者外周的胰岛素抵抗与额叶和颞叶区A沉积正相关，外周胰岛素抵抗可能先于A沉积发生30。一项AD神经病理学研究显示，胰岛素抵抗与缠结标志物共定位31。在认知正常的成年人中，外周胰岛素抵抗增加与较差的认知分数和脑脊液中较高浓度的p-tau和总tau相关32。相反，tau也可以影响胰岛素信号转导。临床前研究显示，tau基因敲除小鼠的大脑胰岛素敏感性降低，突触可塑性缺陷，短期记忆受损33。Tau和胰岛素之间的相互作用可能会导致恶性循环，致使神经退化和认知障碍。胰岛素对突触形成和维持有很好的调节作用，对长时程增强（long-term potentiation，LTP）和 抑 制 也 有 相 应 影响31。大脑胰岛素抵抗会损害突触的完整性，而A和tau也可以干扰突触上胰岛素的作用34。胰岛素抵抗与氧化应激有关。预防疾病特异性蛋白（如A和tau蛋白）聚集可能是对早期氧化损伤的一种补偿反应。在早期，氧化应激刺激c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinas，JNK）激活。缺损的胰岛素信号通路与蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）、糖原合成酶激酶3（glycogen synthase kinase 3，GSK3）和叉头转录因子（forkhead transcription factors，FOXO）有关16。用于治疗糖尿病的药物也可能影响AD病理过程，如A斑块沉积和神经原纤维缠结。胰岛素或长效胰岛素类似物可改善记忆、认知和大脑中的葡萄糖吸收。18FDG-PET成像显示，胰岛素或长效胰岛素类似物可减少中枢神经系统中的AD生物标志物水平30。大脑外切体生化分析显示，在接受20 U胰岛素治疗的患者中，胰岛素抵抗的生物标志物（如pS312-IRS-1和Py-IRS-1）水平得到改善，且与AD评定量表即认知分量表变化显著正相关35，提示克服大脑中的胰岛素抵抗可以减缓AD疾病进展。3GLP-1治疗AD的作用机制GLP-1R激动剂在AD临床前动物体内外药效研究中均显示出一定的治疗作用。GLP-1 类似物可改善APP/PS1小鼠的胰岛素抵抗36。GLP-1类似物是大脑中的一种生长因子，能引起突触形成和神经发生，并可保护大脑免受氧化损伤。AD转基因小鼠用GLP-1类似物治疗后，AD关键病理标志物如A低聚物和A斑块水平降低，小胶质细胞激活减少，并且记忆行为改善37。本实验室前期研究表明索马鲁肽在水迷宫和回避实验中有效改善了APP/PS1小鼠的学习认知，病理结果也显示AD转基因小鼠大脑中反应性小胶质细胞减少（结果尚未发表）。如图1所示，GLP-1R激动剂的神经保护作用机制错综复杂，即可以改善线粒体功能以及糖酵解和氧化应激水平，并具有抗炎、抗凋亡功能，也可以影响神经干细胞和神经前体细胞，调节突触以及干预胶质细胞等。注：GLP-1指胰高血糖素样肽1；AD 指阿尔兹海默症；本图由Figdraw绘制。Note：GLP-1，glucagon-like peptide 1;AD,Alzheimers disease;this figure is drawn by Figdraw soft.图1 GLP-1在AD中的神经保护作用示意图Figure 1 Schematic representation of neuroprotective effects of glucagon-like peptide 1（GLP-1）in Alzheimers disease（AD）189实验动物与比较医学 Laboratory Animal and Comparative MedicineApr.2023,43(2)3.1改善线粒体功能线粒体作为关键细胞器控制着细胞的能量代谢、抗氧化、细胞存活和死亡等。星形胶质细胞和神经元细胞线粒体异常与中枢神经系统疾病紧密相关。GLP-1 能通过改善线粒体功能，发挥神经保护作用。Xie等38研究表明，GLP-1通过激活5xFAD小鼠cAMP/PKA通路，增加动力蛋白相关蛋白1（dynamin-related protein 1，DRP1）在s637位点的磷酸化，还能减轻A诱导的星形胶质细胞中线粒体破裂。GLP-1能改善星形胶质细胞中A诱导的能量障碍、线粒体活性氧过度产生、线粒体膜电位塌陷以及细胞毒性。Cai等9研究表明，GLP-1/促胰岛素释放肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）双受体激动剂DA4-JC可使APP/PS1/tau小鼠神经元细胞线粒体数目和体积正常化。进一步的动物实验结果证明，GLP-1类似物通过下调BAX/BAD凋亡通路（SD大鼠），或通过Bcl-2（SD大鼠、小鼠神经元细胞）和过氧化物酶体增殖物激活受体辅助因1（peroxisome proliferators activated receptorcoactivator 1，PGC-1a）促 线 粒 体 通 路（PC12细胞、ICR小鼠），保护线粒体活性，增强线粒体基因发生39。GLP-1类似物不仅可以减轻线粒体结构损伤，还能恢复神经元细胞中线粒体数目和体积，并保护线粒体活性免受损伤。3.2改善糖酵解和氧化应激有氧糖酵解的主要功能之一在于支持细胞内的合成代谢反应，而AD早期阶段的有氧糖酵解常发生变化。氧化应激导致的线粒体功能障碍也是AD发病的重要因素。GLP-1在改善糖酵解和降低氧化应激水平方面也多有报告。GLP-1在GLP-1R过表达细胞系SH-GLP-1R+和人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y中可通过抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，降低晚期糖基化终产物诱导的活性氧40。GLP-1能降低Ts65Dn 唐氏综合征模型小鼠海马中线粒体氧化应激水平，并改善树突棘形态，表现为成熟的树突棘增加、未成熟的棘减少41。GLP-1还能减轻5xFAD小鼠星形胶质细胞中A诱导的糖酵解下降，降低氧化磷酸化水平和活性氧的产生4。总之，GLP-1可通过抑制晚期糖基化终产物受体和氧化应激，保护神经元细胞对抗晚期糖基化终产物诱导的细胞凋亡，并通过增强大脑有氧糖酵解、降低氧化磷酸化和氧化应激水平来改善认知。3.3抗炎作用炎症也是AD的一个主要特征。AD患者的白细胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6和TNF-等促炎细胞因子水平常升高42。基于SD大鼠的实验结果显示，炎症时小胶质细胞激活，并释放促炎细胞因子，引发免疫响应，导致免疫细胞激活和A沉积43。进一步的细胞水平及动物体内实验结果显示，GLP-1在脑等器官激活后，可能影响 PI3K/Akt 信号通路（PC12 细胞、SH-SY5Y细胞、db/db小鼠），调节NF-B（小鼠星形胶质细胞、小鼠小胶质细胞），控制小胶质细胞激活，促进抗炎细胞因子产生，减少TNF-产生（大鼠星形胶质细胞、SD大鼠、APP/PS1小鼠），激活信号转导和转录激活因子 3（signal transducer and activator of Transcription 3，STAT3）（RAW 264.7细胞）44。慢性炎症能激活星形胶质细胞和小胶质细胞，而GLP-1激动剂可显著降低促炎细胞因子TNF-和IL-1（大鼠星形胶质细胞、SD大鼠、APP/PS1小鼠），降低大脑慢性炎症和A斑块沉积（APP/PS1小鼠），保留形成的记忆。利拉鲁肽还能抑制APP/PS1小鼠TNF-、IL-1、IL-10等促炎细胞因子45。3.4抗凋亡GLP-1对神经元的促存活效应还归因于降低内质网应激和增强神经细胞自噬。利拉鲁肽能促进Akt和STAT3 激活（PC12 细胞、SH-SY5Y 细胞、db/db 小鼠），降低神经细胞凋亡，利拉鲁肽也有可能是通过激活星形胶质细胞和小胶质细胞中GLP-1R而降低神经细胞凋亡44。GLP-1可能通过过氧化物酶体增殖物激活受体-（peroxisome proliferators-activated receptor-，PPAR-）降低羧甲基赖氨酸诱导的PC12细胞凋亡，部分依赖于PPAR-调控的GLP-1R46。3.5影响神经干细胞和神经前体细胞神经发生是从神经元祖细胞或神经干细胞产生新神经元。研究表明，成人神经发生与记忆功能和LTP的促进有关47。在AD患者脑中，通常观察到神经发生减少和疾病病理加重。GLP-1R激动剂能增强ob/ob小鼠、db/db小鼠和高脂饮食小鼠（Swiss TO）神经祖细胞增殖48，并增加C57BL/6小鼠海马齿状回神经发生49。早期研究显示，AD模型小鼠APP/PS1脑中神经干细胞增殖受损，而GLP-1类似物可促进SD大鼠大脑中神经干细胞增殖50。GLP-1R激动剂通过MAPK通路激活C57BL/6小鼠海马神经发生50。3.6调节突触利拉鲁肽能防止APP/PS1 AD模型小鼠胰岛素受体和突触丢失，并逆转AD相关的A寡聚体诱导的记忆190实验动物与比较医学 Laboratory Animal and Comparative MedicineApr.2023,43(2)障碍。利拉鲁肽的神经保护机制涉及PKA信号通路激活。非人灵长类动物猕猴侧脑室注射A寡聚体后，与记忆相关的胰岛素受体和突触明显丢失，而给予利拉鲁肽后，特定脑区中与AD相关的胰岛素受体、突触和tau病变减少7。利拉鲁肽也能增强APP/PS1 AD模型小鼠突触的可塑性、密度、结构、突触数量，增加突触小泡蛋白和突触后密度蛋白95（postsynaptic density-95，PSD-95）水平，同时增强 LTP 和脉冲传播51。突触对于神经元之间的信息交流至关重要，AD患者脑内存在大量突触丢失，而GLP-1R激动剂可有效预防突触丢失。此外，SD大鼠脑组织学研究也证明GLP-1R在树突上有表达，表明GLP-1R可直接影响突触的可塑性。3.7干预胶质细胞Park等52报告了一种基于基因工程的GLP-1R激动剂NLY01，能选择性阻断A诱导的小胶质细胞激活，抑制反应性星形胶质细胞形成，保护 5xFAD 和3xTg-AD小鼠的神经元。GLP-1还通过cAMP/PKA 途径，增强5xFAD小鼠A处理后的星形胶质细胞对神经元的支持能力4。利拉鲁肽能减少APP/PS1 AD模型小鼠皮质和海马中的小胶质细胞增生和星形胶质细胞增生51。GLP-1R激动剂能阻断小胶质细胞介导的反应性星形胶质细胞转化，并保留神经元的活力，此外还可提升小胶质细胞对神经元细胞的支持能力，从而改善AD小鼠的空间学习和记忆。4展望临床前动物实验研究显示，GLP-1类似物在改善AD病理特征和认知上具有有益作用；然而在人体临床研究中，其仅显示出一定的积极效果。英国帝国理工学院开展的利拉鲁肽治疗AD的疗效评价试验可能会为GLP-1类似物在中枢神经系统中的实际作用提供更多有用信息，并为AD患者开拓新的治疗方案。以A级联反应假说开发的药物绝大多数止步于临床试验，因而修正、补充和完善AD病因假说对于后续抗AD药物研究很有必要。此外，采用以家族性AD为特征的AD动物模型测试抗AD药物，可能是导致绝大多数抗AD药物折戟于临床试验的原因之一。而且目前针对AD的GLP-1类似物应用研究多集中于家族性AD动物模型。因此，有必要建立更加接近人类AD的动物模型，并加以测试。作者贡献 Author Contribution 梅承翰检索文献，撰写和修改文稿；陈蓓蓓修改文稿。利益声明 Declaration of Interest 所有作者均声明本文不存在利益冲突。参考文献References1ARNOLD S E,ARVANITAKIS Z,MACAULEY-RAMBACH S L,et al.Brain insulin resistance in type 2 diabetes and Alzheimer disease:concepts and conundrumsJ.Nat Rev Neurol,2018,14(3):168-181.DOI:10.1038/nrneurol.2017.185.2BUTTERFIELD D A,HALLIWELL B.Oxidative stress,dysfunctional glucose metabolism and Alzheimer diseaseJ.Nat Rev Neurosci,2019,20(3):148-160.DOI:10.1038/s41583-019-0132-6.3MCCLEAN P L,HLSCHER C.Liraglutide can reverse memory impairment,synaptic loss and 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