外周血可溶性PD-L1在侵...细胞淋巴瘤预后评估中的价值_刘登辉.pdf
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1、论著论著DOI:10.11724/jdmu.2023.02.03外周血可溶外周血可溶性性 PD-L1 在侵袭在侵袭性性 B 细胞细胞淋巴瘤预后评估中的价值淋巴瘤预后评估中的价值刘登辉1,王旭2,孙莹1,郑炜1,佘笑梅1,练诗梅1,宋洋1(1.大连理工大学附属中心医院 血液内科,辽宁 大连 116033;2.大连医科大学 研究生院,辽宁 大连 116044)摘要目的探讨外周血可溶性程序性细胞死亡配体 1(sPD-L1)和程序性细胞死亡受体 1(sPD-1)表达对侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者预后的评估作用。方法收集 109 例新诊断 B-NHL 患者(B-NHL 组)及 52
2、例健康成人(对照组)外周血标本,利用 酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测血浆中 sPD-L1 和 sPD-1 水平。B-NHL 组在 6 周期治疗后再次检测 sPD-L1。分析 sPD-L1 对 B-NHL 组患者临床特征及无进展生存期(PFS)和 总 生 存 期(OS)的 影 响。结 果 B-NHL 组 血 浆 sPD-L1 显 著 高 于 对 照 组 3.79(2.07,6.27)ng/mL vs0.73(0.61,1.62)ng/mL,P0.001);但 sPD-1 水平与对照组相比,差异无统计学意义(P=0.105)。sPD-L1 升高与大肿块(P=0.022)和低完全缓解率(P=0
3、.041)有关。B-NHL 组治疗后 sPD-L1 水平较治疗前明显下降(P0.001)。以 4.54 ng/mL 为 截 断 值,sPD-L14.54 ng/mL 患 者 的 OS 和 PFS 均 差 于 sPD-L1 4.54 ng/mL 患 者(P=0.007 和 P=0.006)。结论B-NHL 外周血 sPD-L1 高水平与治疗反应差和预后不良相关;外周血 sPD-L1 可作为 B-NHL 不良预后的生物学标志。关键词侵袭性;非霍奇金淋巴瘤;可溶性程序性细胞死亡配体;预后中图分类号R449文献标志码A文章编号:1671-7295(2023)02-0113-06Peripheral b
4、lood soluble PD-L1 as a biomarker for prognosis assessmentof patients with malignant B-cell lymphomaLIU Denghui1,WANG Xu2,SUN Ying1,ZHENG Wei1,SHE Xiaomei1,LIAN Shimei1,SONG Yang1(1.Department of Hematology,Central Hospital of Dalian University of Technology,Dalian 116033,China;2.Graduate School,Dal
5、ian Medical University,Dalian 116044,China)Abstract Objective To investigate the clinicopathological impacts of peripheral blood soluble PD-L1(sPD-L1)and solublePD-1(sPD-1)in patients with malignant B-cell non-Hodgkin lymphoma(B-NHL).Methods The levels of plasma sPD-L1 andsPD-1 were determined in 10
6、9 B-NHL patients and 52 healthy controls using enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA).After 6 cycles of treatment,sPD-L1 was measured again in the B-NHL patients.The correlation of sPD-L1 with clinical features,progression-free survival(PFS)and overall survival(OS)in B-NHL was analyzed.Results The
7、 sPD-L1 level was significantlyhigher in B-NHL than that in healthy controls with a median value of 3.79(2.07,6.27)ng/mL vs 0.73(0.61,1.62)ng/mL(P0.001).There was no significant difference in the level of sPD-1 between B-NHL and healthy controls(P=0.105).The sPD-L1level in the B-NHL group significan
8、tly decreased after treatment compared to before treatment(P0.001).Taking 4.54 ng/mLas the cut-off value,the overall survival(OS)and progression-free survival(PFS)of patients with sPD-L14.54 ng/mL wereworse than those patients with sPD-L14.54 ng/mL(P=0.007 and P=0.006,respectively).Conclusion Higher
9、 sPD-L1 level isassociated with poorer OS and PFS in patients with B-NHL.The plasma sPD-L1 is a valuable biomarker for predicting poorprognosis of malignant B-NHL.Keywords invasive;non-Hodgkin lymphoma;PD-L1;prognosis基金项目:辽宁省医学科学研究计划项目(2019-BS-058)第一作者简介:刘登辉(1986-),女,副主任医师。E-mail:通信作者:宋 洋,副主任医师。E-ma
10、il:大连医科大学学报 2023 年第 45卷第2期(Journal of Dalian Medical University Vol.45 No.2,2023)113侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)是发病率最高的血液系统肿瘤1,CD20 单抗等新药改善了 B-NHL 患者的预后,但仍有约 50%患者因难治/复发而治疗失败2。早期识别高危 B-NHL 患者和探究 B-NHL 耐药机制,提高治愈率,一直是临床诊治的关键问题。程序性细胞死亡受体 1(PD-1)是抑制性免疫检查点分子,高表达于活化的 T 细胞、B 细胞、NK 细胞等免疫细胞表面;与其配体程序性细胞死亡配体1(PD-L1)
11、结合后可负调控免疫功能 3-5。在黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤中,肿瘤细胞通过高表达 PD-L1,形成抑制性肿瘤微环境获得免疫逃逸6-8。但 PD-1/PD-L1 通路在 B-NHL 中的病理作用研究较少。因此,本研究通过分析 2019 年 4 月至 2021 年 9 月大连理工大学附属中心医院新诊断的 109 例 B-NHL 患者血浆可溶性 PD-L1(sPD-L1)和 PD1(sPD-1)水平对患者临床特征和预后的影响,探讨外周血 sPD-L1 和sPD-1 水平作为 B-NHL 患者预后评估生物学标志的可行性。1资料与方法1.1研究对象收集 2019 年 4 月至 2021 年
12、9 月大连理工大学附属中心医院新诊断且未经治疗的 B-NHL 患者 109 例(B-NHL 组)。入组标准:(1)年龄16 岁和85 岁;(2)均获得病理诊断(诊断标准参照 2016 年 WHO 血液淋巴肿瘤分类标准);(3)血液采集前 2 周内未应用糖皮质激素或其他免疫抑制剂;(4)能独立签署知情同意书。排除标准:HIV 感染,免疫功能缺陷性疾病病史,合并其他肿瘤。对照组:选取同时期健康志愿者 52 例。入组标准:(1)年龄16 岁和 85 岁;(2)既往身体健康,无先天及后天疾病;(3)意识清楚,情绪稳定,能独立签署知情同意书。排除标准:(1)患有先天或后天疾病;(2)不愿意合作者。B-N
13、HL 组和对照组均签署知情同意书,研究经大连理工大学附属中心医院伦理委员会批准。109 例侵袭性 B-NHL 患者的中位年龄为 58 岁(1683 岁);男、女比例为 55%和 44%。弥漫大 B细胞淋巴瘤(DLBCL)99 例(90.8%);其他病理类型淋巴瘤 10 例(9.2%),包括:滤泡性淋巴瘤级(FL-)6 例,套细胞淋巴瘤(MCL)2 例,Burkitt 淋巴瘤2 例。Ann Arbor 期患者占 74.3%。有 B 症状(发热 T38,和/或 6 个月内体重减轻10%,和/或盗汗)患者占 51.4%。有大肿块(融合淋巴结最大直径7 cm)患者占 12.8%。52 例对照者中位年龄
14、42 岁(2567 岁),男、女比例为 52%和 48%。1.2疗效评估及判定标准所有患者完成基线评估,包括年龄、性别、病史、体格检查、实验室检查资料;采取 Ann Arbor-Cotsw-olds 分期、淋巴瘤国际预后评分(IPI)系统对患者进行分期和评分。按中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤治疗指南进行抗淋巴瘤治疗以及疗效评估。患者中位随访时间 15 个月(728 个月);其中 105 例观察到治疗反应;104 例获得完整的预后信息。研究以无进展生存期(progression free survival,PFS)和总生存期(overall survival,OS)为主要观察指标。PFS 定
15、义为诊断之日开始至病情进展/复发/末次随访时间;OS 定义为自诊断之日开始至患者死亡/末次随访时间。疗效评估:完全缓解(complete remission,CR)定义为肿瘤完全消失达 1 个月以上。部分缓解(partial remission,PR)定义为肿瘤两个最大直径的乘积缩小 50%以上,其他病灶无增大,并且维持 1 个月以上。病情平稳(stable condition,SD)定义为肿瘤两个最大直径的乘积缩小不足 50%,或大小无明显变化。病情进展(disease progression,PD)定义为肿瘤增大超过 25%或有新的转移灶出现。1.3血浆 sPD-1 和 sPD-L1 检测
16、B-NHL 组(治疗前和 6 程治疗后,共 2 个时间点)及对照组均清晨空腹状态利用 EDTA 抗凝管采外周血约 2 mL,于 30 min 内密度梯度离心(15 min 1 000 g28)后取上清获得血浆 1 mL。采用双抗体夹心ABC-ELISA 法进行 sPD-L1 和 sPD-1 检测。操作按试剂盒说明书进行。试剂盒:人细胞程序性死亡蛋白 1配体 1(PDCD1 LG1)ELISA 检 测 试 剂 盒(Uscn lifeScience,中国);人细胞程序性死亡蛋白 1(PDCD1)ELISA 检测试剂盒(Uscn life Science,中国);酶标仪(Bio-Rad,美国)。1.
17、4统计学方法非正态分布资料采用中位数 M(P25,P75)表示。两组间非正态分布连续型变量的比较,采用 Wilco-xon 秩和检验。两组非正态分布的连续型变量治疗前后对比采用配对 Wilcoxon 秩和检验。研究以 PFS和 OS 为主要终点。采用 KaplanMeier法绘制生存曲线,log-rank test 比较组间生存分析。首先对每一个观察变量使用单因素 Cox 比例风险回归模型计算该变量对 OS 影响的风险比(HR)以及 95%置信区间(CI)。为了判断基线 sPD-L1 水平是否是影响 OS 的独立危险因素,采用多因素 Cox 比例回归模型来校114刘登辉,等:外周血可溶性 PD
18、-L1 在侵袭性 B 细胞淋巴瘤预后评估中的价值正已知混杂因素的影响。纳入多因素回归模型的变量基于既往文献报道9。双向检验 P0.05 认为有统计学意义。上述分析采用统计软件 GraphPadSoftware 5.0。生存分析的最佳 sPD-L1 截断点确定:根据患者治疗前 sPD-L1 水平,通过评估每一个可能的分界点将 104 例患者分为两组,选择最大的 OS 的判别阈值(对应于 log-rank 检验的最小 P 值)。上述分析采用R 统计软件 MaxStat 包 17。2结果2.1B-NHL 组与对照组 sPD-L1 和 sPD-1 水平比较B-NHL 组治疗前 sPD-L1 为 3.7
19、9(2.07,6.27)ng/mL,对照组 sPD-L1 为 0.73(0.61,1.62)ng/mL,B-NHL 组显著高于对照组(P0.001),见图 1A。B-NHL 组治疗前 sPD-1 为0.99(0.64,1.40)ng/mL,对照组sPD-1 为0.79(0.52,1.35)ng/mL,两组比较差异无统计学意义(P=0.105),见图 1B。sPD-1 检测因阴性结果提前终止。20AB151086sPD-L1/(ng/mL)420健康对照组B-NHL组52P0.0011090.733.791.144.410.32:3.2nMedianMeanMin:max0.08:16.7510
20、86sPD-1/(ng/mL)420健康对照组B-NHL组17P=0.105350.750.990.801.080.02:1.79nMedianMeanMin:max0.17:2.13图 1B-NHL 组与对照组 sPD-L1(A)和 sPD-1(B)水平比较Fig.1 Comparison of sPD-L1(A)and sPD-1(B)levels between B-NHL and control groups2.2B-NHL 临床特征与 sPD-L1 水平临 床上 B-NHL 组 sPD-L1 升 高 与 大 肿 块 相 关(P=0.022)和低完全缓解率相关(P=0.041);与年龄
21、、ECOG 评分、分期、IPI 等其他临床特征无关,见表 1。B-NHL 组 42 例患者于 6 程化疗后(39 例 CR,1 例 SD,2 例 PD)再次检测血浆 sPD-L1 水平。B-NHL 组治疗前和治疗后 sPD-L1 分别为 5.89(3.72,8.06)ng/mL 和0.98(0.67,2.37)ng/mL,显著下降(P0.001),见图 2。其中有 37 例患者治疗后 sPD-L1 下降,均为获得 CR患者。有 5 例患者治疗后 sPD-L1 未下降,其中 3 例未获得 CR(1 例 SD、2 例 PD);2 例获得 CR 患者治疗后sPD-L1 未下降,均为滤泡性淋巴瘤亚型,
22、在密切随访观察是否会早期疾病复发。2.3sPD-L1 水平与 B-NHL 的预后B-NHL 生存分析的治疗前 sPD-L1 最佳截断点为4.54 ng/mL(MaxStat 检验,M=2.73,P=0.007)。B-NHL组 43 例(44.72%)患 者 sPD-L14.54 ng/mL,61 例(55.28%)患者 sPD-L14.54 ng/mL。相比基线 sPD-L1水平4.54 ng/mL 组(2 年 PFS 率 75.69%,2 年 OS 率79.48%),基线 sPD-L1 水平4.54 ng/mL 组的 2 年 PFS率和 OS 率分别为 59.09%(log-rank 检验,
23、2=7.34,P=0.007)和 60.19%(log-rank 检验,2=7.72,P=0.006),均显著下降。见图 3。利用多变量 Cox 回归模型校正一些已知混杂因素9,如年龄60 岁、结外累及1 处、ECOG 评分1 分、B 症状、LDH 增高及 IPI 评分2 分对患者 OS的影响。sPD-L14.54 ng/mL 是 OS 的独立危险因素(HR 7.14,95%CI 1.5532.80),见表 2。3讨论PD-L1/PD-1 通路是机体免疫检查点之一,其生理作用是负调控免疫反应,以维持机体的免疫耐受和避免过度的免疫反应对正常组织造成伤害。然而肿瘤细胞可利用 PD-L1 高表达,产
24、生抑制性的肿瘤微环境获得免疫逃逸。有研究报道,DLBCL 病理组织中 PD-L1 高表达与预后不良相关10-12。但是病理组织免疫组化方法评估 PD-L1 表达存在局限性:(1)PD-L1 表达可呈簇状分布,局部病理组织切片活检结果可能不能代表肿瘤全貌。(2)应用抗体、免疫组化技术不同、阅片医师判读的主观性影响等,无统一的阳性标准;大连医科大学学报 2023 年第 45卷第2期(Journal of Dalian Medical University Vol.45 No.2,2023)115不同研究间的横向对比困难。(3)难以进行病情动态监测。淋巴瘤患者外周血 sPD-L1 水平与预后相关性的
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