外周血可溶性PD-L1在侵...细胞淋巴瘤预后评估中的价值_刘登辉.pdf

论著论著DOI：10.11724/jdmu.2023.02.03外周血可溶外周血可溶性性 PD-L1 在侵袭在侵袭性性 B 细胞细胞淋巴瘤预后评估中的价值淋巴瘤预后评估中的价值刘登辉1，王旭2，孙莹1，郑炜1，佘笑梅1，练诗梅1，宋洋1（1.大连理工大学附属中心医院 血液内科，辽宁 大连 116033；2.大连医科大学 研究生院，辽宁 大连 116044）摘要目的探讨外周血可溶性程序性细胞死亡配体 1（sPD-L1）和程序性细胞死亡受体 1（sPD-1）表达对侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者预后的评估作用。方法收集 109 例新诊断 B-NHL 患者（B-NHL 组）及 52 例健康成人（对照组）外周血标本，利用 酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测血浆中 sPD-L1 和 sPD-1 水平。B-NHL 组在 6 周期治疗后再次检测 sPD-L1。分析 sPD-L1 对 B-NHL 组患者临床特征及无进展生存期（PFS）和 总 生 存 期（OS）的 影 响。结 果 B-NHL 组 血 浆 sPD-L1 显 著 高 于 对 照 组 3.79（2.07，6.27）ng/mL vs0.73（0.61，1.62）ng/mL，P0.001）；但 sPD-1 水平与对照组相比，差异无统计学意义（P=0.105）。sPD-L1 升高与大肿块（P=0.022）和低完全缓解率（P=0.041）有关。B-NHL 组治疗后 sPD-L1 水平较治疗前明显下降（P0.001）。以 4.54 ng/mL 为 截 断 值，sPD-L14.54 ng/mL 患 者 的 OS 和 PFS 均 差 于 sPD-L1 4.54 ng/mL 患 者（P=0.007 和 P=0.006）。结论B-NHL 外周血 sPD-L1 高水平与治疗反应差和预后不良相关；外周血 sPD-L1 可作为 B-NHL 不良预后的生物学标志。关键词侵袭性；非霍奇金淋巴瘤；可溶性程序性细胞死亡配体；预后中图分类号R449文献标志码A文章编号：1671-7295(2023)02-0113-06Peripheral blood soluble PD-L1 as a biomarker for prognosis assessmentof patients with malignant B-cell lymphomaLIU Denghui1,WANG Xu2,SUN Ying1,ZHENG Wei1,SHE Xiaomei1,LIAN Shimei1,SONG Yang1(1.Department of Hematology,Central Hospital of Dalian University of Technology,Dalian 116033,China;2.Graduate School,Dalian Medical University,Dalian 116044,China)Abstract Objective To investigate the clinicopathological impacts of peripheral blood soluble PD-L1(sPD-L1)and solublePD-1(sPD-1)in patients with malignant B-cell non-Hodgkin lymphoma(B-NHL).Methods The levels of plasma sPD-L1 andsPD-1 were determined in 109 B-NHL patients and 52 healthy controls using enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA).After 6 cycles of treatment,sPD-L1 was measured again in the B-NHL patients.The correlation of sPD-L1 with clinical features,progression-free survival(PFS)and overall survival(OS)in B-NHL was analyzed.Results The sPD-L1 level was significantlyhigher in B-NHL than that in healthy controls with a median value of 3.79(2.07,6.27)ng/mL vs 0.73(0.61,1.62)ng/mL(P0.001).There was no significant difference in the level of sPD-1 between B-NHL and healthy controls(P=0.105).The sPD-L1level in the B-NHL group significantly decreased after treatment compared to before treatment(P0.001).Taking 4.54 ng/mLas the cut-off value,the overall survival(OS)and progression-free survival(PFS)of patients with sPD-L14.54 ng/mL wereworse than those patients with sPD-L14.54 ng/mL(P=0.007 and P=0.006,respectively).Conclusion Higher sPD-L1 level isassociated with poorer OS and PFS in patients with B-NHL.The plasma sPD-L1 is a valuable biomarker for predicting poorprognosis of malignant B-NHL.Keywords invasive;non-Hodgkin lymphoma;PD-L1;prognosis基金项目：辽宁省医学科学研究计划项目（2019-BS-058）第一作者简介：刘登辉（1986-），女，副主任医师。E-mail：通信作者：宋 洋，副主任医师。E-mail：大连医科大学学报 2023 年第 45卷第2期（Journal of Dalian Medical University Vol.45 No.2,2023）113侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）是发病率最高的血液系统肿瘤1，CD20 单抗等新药改善了 B-NHL 患者的预后，但仍有约 50%患者因难治/复发而治疗失败2。早期识别高危 B-NHL 患者和探究 B-NHL 耐药机制，提高治愈率，一直是临床诊治的关键问题。程序性细胞死亡受体 1（PD-1）是抑制性免疫检查点分子，高表达于活化的 T 细胞、B 细胞、NK 细胞等免疫细胞表面；与其配体程序性细胞死亡配体1（PD-L1）结合后可负调控免疫功能 3-5。在黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤中，肿瘤细胞通过高表达 PD-L1，形成抑制性肿瘤微环境获得免疫逃逸6-8。但 PD-1/PD-L1 通路在 B-NHL 中的病理作用研究较少。因此，本研究通过分析 2019 年 4 月至 2021 年 9 月大连理工大学附属中心医院新诊断的 109 例 B-NHL 患者血浆可溶性 PD-L1（sPD-L1）和 PD1（sPD-1）水平对患者临床特征和预后的影响，探讨外周血 sPD-L1 和sPD-1 水平作为 B-NHL 患者预后评估生物学标志的可行性。1资料与方法1.1研究对象收集 2019 年 4 月至 2021 年 9 月大连理工大学附属中心医院新诊断且未经治疗的 B-NHL 患者 109 例（B-NHL 组）。入组标准：（1）年龄16 岁和85 岁；（2）均获得病理诊断（诊断标准参照 2016 年 WHO 血液淋巴肿瘤分类标准）；（3）血液采集前 2 周内未应用糖皮质激素或其他免疫抑制剂；（4）能独立签署知情同意书。排除标准：HIV 感染，免疫功能缺陷性疾病病史，合并其他肿瘤。对照组：选取同时期健康志愿者 52 例。入组标准：（1）年龄16 岁和 85 岁；（2）既往身体健康，无先天及后天疾病；（3）意识清楚，情绪稳定，能独立签署知情同意书。排除标准：（1）患有先天或后天疾病；（2）不愿意合作者。B-NHL 组和对照组均签署知情同意书，研究经大连理工大学附属中心医院伦理委员会批准。109 例侵袭性 B-NHL 患者的中位年龄为 58 岁（1683 岁）；男、女比例为 55%和 44%。弥漫大 B细胞淋巴瘤（DLBCL）99 例（90.8%）；其他病理类型淋巴瘤 10 例（9.2%），包括：滤泡性淋巴瘤级（FL-）6 例，套细胞淋巴瘤（MCL）2 例，Burkitt 淋巴瘤2 例。Ann Arbor 期患者占 74.3%。有 B 症状（发热 T38，和/或 6 个月内体重减轻10%，和/或盗汗）患者占 51.4%。有大肿块（融合淋巴结最大直径7 cm）患者占 12.8%。52 例对照者中位年龄42 岁（2567 岁），男、女比例为 52%和 48%。1.2疗效评估及判定标准所有患者完成基线评估，包括年龄、性别、病史、体格检查、实验室检查资料；采取 Ann Arbor-Cotsw-olds 分期、淋巴瘤国际预后评分（IPI）系统对患者进行分期和评分。按中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤治疗指南进行抗淋巴瘤治疗以及疗效评估。患者中位随访时间 15 个月（728 个月）；其中 105 例观察到治疗反应；104 例获得完整的预后信息。研究以无进展生存期（progression free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）为主要观察指标。PFS 定义为诊断之日开始至病情进展/复发/末次随访时间；OS 定义为自诊断之日开始至患者死亡/末次随访时间。疗效评估：完全缓解（complete remission，CR）定义为肿瘤完全消失达 1 个月以上。部分缓解（partial remission，PR）定义为肿瘤两个最大直径的乘积缩小 50%以上，其他病灶无增大，并且维持 1 个月以上。病情平稳（stable condition，SD）定义为肿瘤两个最大直径的乘积缩小不足 50%，或大小无明显变化。病情进展（disease progression，PD）定义为肿瘤增大超过 25%或有新的转移灶出现。1.3血浆 sPD-1 和 sPD-L1 检测B-NHL 组（治疗前和 6 程治疗后，共 2 个时间点）及对照组均清晨空腹状态利用 EDTA 抗凝管采外周血约 2 mL，于 30 min 内密度梯度离心（15 min 1 000 g28）后取上清获得血浆 1 mL。采用双抗体夹心ABC-ELISA 法进行 sPD-L1 和 sPD-1 检测。操作按试剂盒说明书进行。试剂盒：人细胞程序性死亡蛋白 1配体 1（PDCD1 LG1）ELISA 检 测 试 剂 盒（Uscn lifeScience，中国）；人细胞程序性死亡蛋白 1（PDCD1）ELISA 检测试剂盒（Uscn life Science，中国）；酶标仪（Bio-Rad，美国）。1.4统计学方法非正态分布资料采用中位数 M（P25，P75）表示。两组间非正态分布连续型变量的比较，采用 Wilco-xon 秩和检验。两组非正态分布的连续型变量治疗前后对比采用配对 Wilcoxon 秩和检验。研究以 PFS和 OS 为主要终点。采用 KaplanMeier法绘制生存曲线，log-rank test 比较组间生存分析。首先对每一个观察变量使用单因素 Cox 比例风险回归模型计算该变量对 OS 影响的风险比（HR）以及 95%置信区间（CI）。为了判断基线 sPD-L1 水平是否是影响 OS 的独立危险因素，采用多因素 Cox 比例回归模型来校114刘登辉，等：外周血可溶性 PD-L1 在侵袭性 B 细胞淋巴瘤预后评估中的价值正已知混杂因素的影响。纳入多因素回归模型的变量基于既往文献报道9。双向检验 P0.05 认为有统计学意义。上述分析采用统计软件 GraphPadSoftware 5.0。生存分析的最佳 sPD-L1 截断点确定：根据患者治疗前 sPD-L1 水平，通过评估每一个可能的分界点将 104 例患者分为两组，选择最大的 OS 的判别阈值（对应于 log-rank 检验的最小 P 值）。上述分析采用R 统计软件 MaxStat 包 17。2结果2.1B-NHL 组与对照组 sPD-L1 和 sPD-1 水平比较B-NHL 组治疗前 sPD-L1 为 3.79（2.07，6.27）ng/mL，对照组 sPD-L1 为 0.73（0.61，1.62）ng/mL，B-NHL 组显著高于对照组（P0.001），见图 1A。B-NHL 组治疗前 sPD-1 为0.99（0.64，1.40）ng/mL，对照组sPD-1 为0.79（0.52，1.35）ng/mL，两组比较差异无统计学意义（P=0.105），见图 1B。sPD-1 检测因阴性结果提前终止。20AB151086sPD-L1/(ng/mL)420健康对照组B-NHL组52P0.0011090.733.791.144.410.32:3.2nMedianMeanMin:max0.08:16.751086sPD-1/(ng/mL)420健康对照组B-NHL组17P=0.105350.750.990.801.080.02:1.79nMedianMeanMin:max0.17:2.13图 1B-NHL 组与对照组 sPD-L1（A）和 sPD-1（B）水平比较Fig.1 Comparison of sPD-L1(A)and sPD-1(B)levels between B-NHL and control groups2.2B-NHL 临床特征与 sPD-L1 水平临 床上 B-NHL 组 sPD-L1 升 高 与 大 肿 块 相 关（P=0.022）和低完全缓解率相关（P=0.041）；与年龄、ECOG 评分、分期、IPI 等其他临床特征无关，见表 1。B-NHL 组 42 例患者于 6 程化疗后（39 例 CR，1 例 SD，2 例 PD）再次检测血浆 sPD-L1 水平。B-NHL 组治疗前和治疗后 sPD-L1 分别为 5.89（3.72，8.06）ng/mL 和0.98（0.67，2.37）ng/mL，显著下降（P0.001），见图 2。其中有 37 例患者治疗后 sPD-L1 下降，均为获得 CR患者。有 5 例患者治疗后 sPD-L1 未下降，其中 3 例未获得 CR（1 例 SD、2 例 PD）；2 例获得 CR 患者治疗后sPD-L1 未下降，均为滤泡性淋巴瘤亚型，在密切随访观察是否会早期疾病复发。2.3sPD-L1 水平与 B-NHL 的预后B-NHL 生存分析的治疗前 sPD-L1 最佳截断点为4.54 ng/mL（MaxStat 检验，M=2.73，P=0.007）。B-NHL组 43 例（44.72%）患 者 sPD-L14.54 ng/mL，61 例（55.28%）患者 sPD-L14.54 ng/mL。相比基线 sPD-L1水平4.54 ng/mL 组（2 年 PFS 率 75.69%，2 年 OS 率79.48%），基线 sPD-L1 水平4.54 ng/mL 组的 2 年 PFS率和 OS 率分别为 59.09%（log-rank 检验，2=7.34，P=0.007）和 60.19%（log-rank 检验，2=7.72，P=0.006），均显著下降。见图 3。利用多变量 Cox 回归模型校正一些已知混杂因素9，如年龄60 岁、结外累及1 处、ECOG 评分1 分、B 症状、LDH 增高及 IPI 评分2 分对患者 OS的影响。sPD-L14.54 ng/mL 是 OS 的独立危险因素（HR 7.14，95%CI 1.5532.80），见表 2。3讨论PD-L1/PD-1 通路是机体免疫检查点之一，其生理作用是负调控免疫反应，以维持机体的免疫耐受和避免过度的免疫反应对正常组织造成伤害。然而肿瘤细胞可利用 PD-L1 高表达，产生抑制性的肿瘤微环境获得免疫逃逸。有研究报道，DLBCL 病理组织中 PD-L1 高表达与预后不良相关10-12。但是病理组织免疫组化方法评估 PD-L1 表达存在局限性：（1）PD-L1 表达可呈簇状分布，局部病理组织切片活检结果可能不能代表肿瘤全貌。（2）应用抗体、免疫组化技术不同、阅片医师判读的主观性影响等，无统一的阳性标准；大连医科大学学报 2023 年第 45卷第2期（Journal of Dalian Medical University Vol.45 No.2,2023）115不同研究间的横向对比困难。（3）难以进行病情动态监测。淋巴瘤患者外周血 sPD-L1 水平与预后相关性的研究很少。一项基于法国人群的研究报道 DLBCL患者存在血浆 sPD-L1 升高，sPD-L1 阳性患者占 30.9%（以 1.52 ng/mL 为 cutoff 值），预后不良12。本研究除DLBCL 外，还纳入了级 FL、MCL、Burkitt 淋巴瘤等其他类型 B-NHL 患者，与健康对照者相比，B-NHL 患者血浆 sPD-L1 显著升高；且高 sPD-L1 与肿瘤大肿块、低完全缓解率和预后不良相关，这与国际研究报道一致13。此外，本研究还进行了治疗前后 sPD-L1 变化的动态比较，发现治疗后获得 CR 患者的 sPD-L1 水平均显著下降，而 sPD-L1 水平未见下降的 5 例患者中有 3 例未获得 CR。上述结果均提示 PD-L1/PD-1 通路参与了肿瘤病理过程；血浆 sPD-L1 有可能反映了肿瘤负荷，可作为评估侵袭性 B 细胞淋巴瘤预后和病情监测的生物学标志。目前 B-NHL 患者血浆 sPD-L1 的来源尚不清楚。一般情况下，游离形式的配体蛋白常来自细胞表面蛋白的裂解；一些小分子的蛋白也可由于细胞 mRNA的转录后分泌增加。在体外研究中，高表达 PD-L1 细胞系的培养上清中可检测到 sPD-L1，而不表达 PD-L1的细胞系培养上清中检测阴性；这都提示 sPD-L1 来自 PD-L1 阳性细胞。而且 sPD-L1 可能作为细胞非直接接触的信号传递方式，与 PD-1 结合负调节免疫细胞功能。研究证实淋巴瘤细胞可通过多种机制高达PD-L114，如染色体 9p24.1 扩增14、NPM/ALK 基因融合、JAK-STAT 通路异常激活、EBV 感染15等。本研究中 sPD-L1 高表达与淋巴瘤大肿物相关，且治疗后获得缓解的患者 sPD-L1 水平显著下降，也提示 sPD-L1 主要来自 PD-L1 阳性肿瘤细胞。但也有研究发现免疫细胞在炎性细胞因子（IL-6、IL-10、INF-等）作用下亦可表达 PD-L116。这提示除肿瘤细胞外，PD-L1 阳性免疫细胞可能部分参与 sPD-L1 分泌。本研究表 1B-NHL 临床特征与治疗前 sPD-L1 水平Tab.1 Clinical characteristics of B-NHL patients and sPD-L1 levelbefore treatment临床特征例数，n（%）sPD-L1/（ng/mL），M（P25，P75）P*年龄60岁0.853是46（42.20）3.93（2.09，6.57）否63（57.80）3.50（1.93，7.01）ECOG 评分1分0.462是45（41.28）3.86（2.23，7.65）否64（58.12）3.64（2.09，6.26）B症状0.643是56（51.38）3.87（2.09，6.89）否53（48.62）3.78（2.12，6.62）LDH升高0.776是64（58.72）3.94（1.93，7.39）否45（41.28）3.19（2.22，6.62）结外累及1处0.240是43（39.45）3.17（1.93，6.22）否66（60.54）4.15（2.87，7.28）大肿块0.022是14（12.84）6.83（4.17，8.48）否95（87.16）3.19（1.92，6.44）骨髓累及0.613是10（9.17）3.63（0.57，6.58）否99（90.83）3.79（2.07，6.72）Ann Arbor 分期0.81428（25.69）3.72（2.12，6.88）81（74.31）4.10（1.92，6.22）IPI 评分/分0.723低（02）49（44.95）3.79（1.82，6.44）高（35）60（55.05）3.86（2.12，6.89）治疗反应0.041完全缓解85（77.98）3.17（1.82，6.09）未完全缓解24（22.02）5.02（2.52，8.70）注：ECOG：美国东部肿瘤协作组；B症状：发热T 38，和/或6个月内体重减轻10%，和/或盗汗；LDH：乳酸脱氢酶；大肿块：融合淋巴结最大直径7 cm；IPI：淋巴瘤国际预后评分。*为Wilcoxon秩和检验。15105sPD-L1/(ng/mL)0健康对照组B-NHL组治疗前 B-NHL组治疗后52P=0.104P0.001P0.001420.730.981.142.010.32:3.2nMedianMeanMin:max0.23:9.89425.895.591.20:10.86图 2B-NHL 组治疗前后血浆 sPD-L1 水平变化Fig.2 Changes of plasma sPD-L1 level before and after treatment inB-NHL116刘登辉，等：外周血可溶性 PD-L1 在侵袭性 B 细胞淋巴瘤预后评估中的价值还考察了患者外周血 sPD-1 水平对疾病临床特征和预后的影响。但发现 B-NHL 患者外周血 sPD-1 水平与健康对照者相比无统计学差异，亦未见与淋巴瘤其他高危临床特征存在相关性。本研究中侵袭性 B-NHL 患者与健康对照者相比血浆 sPD-L1 显著升高。sPD-L1 高表达与侵袭性临床特征相关，是患者预后不良的独立的危险因素，且治疗前后 sPD-L1 变化与治疗反应相关。提示 sPD-L1 有可能作为 B-NHL 预后评估和病情活动的生物学标志。目前 PD-L1/PD-1 通路的阻断性抗体在部分复发/难治性 B-NHL 的临床研究取得疗效8,17-18；sPD-L1 高表达是否有助于筛选出对其治疗有效的患者值得进一步研究19。但需要注意的是，在病毒感染、自身免疫性疾病条件下，由于持续的免疫激活有引起免疫抑制性分子 sPD-L1 升高可能15。因此，对于淋巴瘤患者 sPD-L1 升高意义的解读时，应注意排除可能的干扰因素。此外，单中心的研究、有限的样本量限制了结论的说服力，建议开展大样本量的多中心研究。参考文献：Bispo JAB,Pinheiro PS,Kobetz EK.Epidemiology and etiologyof leukemia and lymphomaJ.Cold Spring Harb PerspectMed,2020,10(6):a034819.DOI:10.1101/cshperspect.a034819.1Mondello P,Nowakowski GS.Treatment of aggressive B celllymphomas:updates in 2019J.Curr Hematol Malig Rep,2020,15(3):225-234.DOI:10.1007/s11899-020-00581-6.2Sun C,Mezzadra R,Schumacher TN.Regulation and functionof the PD-L1 checkpointJ.Immunity,2018,48(3):434-452.DOI:10.1016/j.immuni.2018.03.014.3Dermani FK,Samadi P,Rahmani G,et al.PD-1/PD-L1 im-mune checkpoint:potential target for cancer therapyJ.J CellPhysiol,2019,234(2):1313-1325.DOI:10.1002/jcp.27172.4Hudson K,Cross N,Jordan-Mahy N,et al.The extrinsic and in-trinsic roles of PD-L1 and its receptor PD-1:implications forimmunotherapy treatmentJ.Front Immunol,2020,11:568931.DOI:10.3389/fimmu.2020.568931.5Cha JH,Chan LC,Li CW,et al.Mechanisms controlling PD-L1expression in cancerJ.Mol Cell,2019,76(3):359-370.DOI:10.1016/j.molcel.2019.09.030.6100AB608040无进展生存期/%0051015时间/月20P=0.007,n=104sPD-L14.54 ng/mLsPD-L14.54 ng/mL253020100608040总生存期/%0051015时间/月20P=0.006,n=104sPD-L14.54 ng/mLsPD-L14.54 ng/mL253020图 3血浆 sPD-L14.54 ng/mL 患者与 sPD-L14.54 ng/mL 患者的无进展生存期（A）和总生存期（B）比较Fig.3 Comparison of progression free survival(A)and overall survival(B)in patients between plasma sPD-L14.54 ng/mL and sPD-L14.54ng/mL表 2影响 B-NHL 总生存期的单因素和多因素分析Tab.2 Univariate and multivariate analysis of overall survival in B-NHL临床特征单因素分析多因素分析HR（95%CI）PHR（95%CI）PsPD-L14.54 ng/mL4.85（1.3816.93）0.0137.14（1.5532.80）0.011年龄60 岁1.50（0.474.75）0.489结外累计1处2.07（0.616.99）0.242ECOG评分1分4.84（1.3017.88）0.0182.50（0.649.64）0.184B症状3.90（1.0414.57）0.0431.45（0.306.90）0.642LDH增高8.67（1.1167.24）0.0393.33（0.2250.04）0.385IPI2分8.79（1.1368.14）0.0383.17（0.1952.34）0.420注：ECOG：美国东部肿瘤协作组；B症状：发热T 38，和/或6个月内体重减轻10%，和/或盗汗；LDH：乳酸脱氢酶；大肿块：融合淋巴结最大直径7 cm；IPI：淋巴瘤国际预后评分。大连医科大学学报 2023 年第 45卷第2期（Journal of Dalian Medical University Vol.45 No.2,2023）117Hu B,Jacobs R,Ghosh N.Checkpoint inhibitors Hodgkin lym-phoma and non-Hodgkin lymphomaJ.Curr Hematol MaligRep,2018,13(6):543-554.DOI:10.1007/s11899-018-0484-4.7Xie W,Medeiros LJ,Li SY,et al.PD-1/PD-L1 pathway and itsblockade in patients with classic 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