黄嘌呤衍生物的设计、合成及抗血小板聚集与神经保护活性研究.pdf
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1、第 卷第 期化学试剂 黄嘌呤衍生物的设计、合成及抗血小板聚集与神经保护活性研究崔恩静王宏伟李家明金凡(.安徽中医药大学 药学院安徽 合肥.安徽省中医药科学院 药物化学研究所安徽 合肥)摘要:为发现具有抗血小板聚集与神经保护作用的缺血性脑卒中候选药物以可可碱、茶碱为原料经取代、醚化、水解以及酸化反应得到 个新型黄嘌呤芳酸类衍生物并通过、和 对其进行结构确证 采用 比浊法测定目标化合物抗血小板聚集活性进一步使用氧糖剥夺/复氧(/)诱导的大鼠大脑皮层神经元损伤模型对优选化合物进行神经保护活性测试(二甲基二氧代四氢嘌呤基)丙氧基)甲氧基苯甲酸对花生四烯酸()和二磷酸腺苷()诱导的血小板聚集均具有显著的
2、抑制活性(二甲基二氧代四氢嘌呤基)丙氧基)苯甲酸表现出与丁苯酞无显著性差异的神经保护活性关键词:黄嘌呤衍生物缺血性脑卒中抗血小板聚集神经保护合成中图分类号:.文献标识码:文章编号:():./.(.):./(/).()()().()().:收稿日期:网络首发日期:基金项目:安徽省重大科技专项基金项目()作者简介:崔恩静()女山东日照人硕士生主要从事药物化学设计与合成的研究通讯作者:李家明:.引用本文:崔恩静王宏伟李家明等.黄嘌呤衍生物的设计、合成及抗血小板聚集与神经保护活性研究.化学试剂():脑卒中是一种急性脑血管性疾病包括缺血性脑卒中()和出血性脑卒中 是由于脑部血管在短时间急剧阻塞形成血栓最
3、终导致脑细胞以及脑组织缺血、缺氧而发生不可逆坏死 发病机制极其复杂涉及多种信号传导和各种病理过程(氧化应激、兴奋性毒性、细胞内钙超载以及炎症反应等)最终导致神经元凋亡 目前临床上对于 的治疗主要有两大策略:一是以血管再通为目的的治疗包括溶栓、抗血小板聚集以及促进血液循环等途径二是以保护神经细胞的结构和功能为目的的治疗如通过抗炎、抗氧化和抑制 甲基天冬氨酸()的过度释放等机制发挥神经保护作用 鉴于 疾病的复杂性作用于单个靶点的药物尚不能完全满足临床需求 因此开发具有抗血小板聚集与神经保护作用的 药物具有一定的临床价值咖啡因作为一种天然产物具有镇痛、抗炎、抗氧化和神经保护等生物活性 其衍生物己酮可
4、可碱()可通过抑制磷酸二酯酶()的活性增加细胞内的 含量降低炎症相关反应增加对神经的可塑性与保护 此外 在临床上用于脑缺血引起的脑功能障碍可以减少血小板和红细胞的聚集降低纤维蛋白原和血浆粘度改善脑部血化学试剂 第 卷第 期液循环 因此 在神经保护方面具有潜在的应用价值阿魏酸()作为当归、川芎、阿魏等中药的有效成分之一具有多种药理活性包括抗炎、抗氧化应激、神经保护、抗血栓形成其衍生物如阿魏酸钠、阿魏酸哌嗪盐在临床上也已得到 广 泛 应 用 课 题 组 前 期 以 奥 扎 格 雷(图)为模型化合物将结构式中的咪唑环替换为川芎嗪、吗啉、哌嗪等碱性基团设计合成出一系列阿魏酸衍生物 其中川阿格雷(图)对
5、二磷酸腺苷()诱导的血小板聚集具有很好的抑制活性并且已进入临床研究图 目标化合物的设计.鉴于此本文以川阿格雷的结构为指导依据拼合原理通过柔性连接链将甲基黄嘌呤与阿魏酸进行拼接设计并合成出 个结构新颖的黄嘌呤类衍生物(图)并测定了它们对花生四烯酸()、诱导的血小板聚集的抑制活性和氧糖剥夺/复氧(/)诱导的大鼠神经元损伤的保护活性 实验部分 主要仪器与试剂 型液质连用质谱仪(美国 公司)型超导核磁共振仪(瑞士 公司)型旋转蒸发仪、型循环水式多用真空泵(郑州长城科工贸有限公司)型显微熔点仪(上海精密科学仪器有限公司)型集热式恒温加热磁力搅拌器(巩义予华仪器有限责任公司).(:()()()()/).(
6、:()()()()/).(:()()()/)图 目标化合物的合成路线.第 卷第 期崔恩静等:黄嘌呤衍生物的设计、合成及抗血小板聚集与神经保护活性研究三气培养箱(美国 公司)型超纯水仪(美国 公司)型低温高速离心机(美国 公司)型高速冷冻离心机(上海安亭科学仪器厂)型立式压力蒸汽灭菌器(上海博迅医疗生物仪器股份有限公司)型微孔板式多功能酶标仪(德国 公司)所用试剂均为市售分析纯或化学纯 合成路线目标化合物的合成路线如图 所示 以市售的可可碱、茶碱为原料经取代、水解及酸化反应获得目标化合物 所有目标化合物的结构均经、和 确证 合成步骤及结构确证 (溴丙基)二甲基二氢嘌呤二酮()的制备在 干燥的圆底
7、烧瓶中加入 ()可可碱()并用 溶解冰浴搅拌条件下分批加入 ()搅拌 后向反应体系中加入 ()二溴丙烷升温至 搅拌反应 反应液用 水稀释并用二氯甲烷萃取()合并有机相再用饱和 溶液洗涤 次无水 干燥抽滤并浓缩滤液残留物经硅胶柱层析得化合物 白色固体产率 ()(二甲基二氧代四氢嘌呤基)丙氧基)甲氧苯基)丙烯酸酯甲酯()的制备在 圆底烧瓶中加入 ()化合物 和 后加入 ()阿魏酸()升温至 反应 反应液用 水稀释并用二氯甲烷萃取()合并有机相再用饱和 溶液洗涤 次无水 干燥抽滤并浓缩滤液残留物经硅胶柱层析得化合物 白色固体产率 ()(二甲基二氧代四氢嘌呤基)丙氧基)甲氧基苯基)丙烯酸()的制备取
8、()化合物 加入到 圆底烧瓶中并用 溶解再加入 溶液升温至 反应 将反应液减压浓缩除去 剩余物用 稀释并用 /的盐酸调节 至析出大量白色固体后抽滤滤饼用少量水洗涤、烘干得目标化合物 白色固体.产 率 ():()()()()()()()()()()()()():/:其他目标化合物化合物 和 参考化合物 的制备方法制备(二甲基二氧代四氢嘌呤基)乙氧基)苯甲酸():白色固体.产率 ():()()()()()()()()():/:(二甲基二氧代四氢嘌呤基)丙氧基)苯甲酸():白色固体.产率 ():()()()()()()()()():/:化学试剂 第 卷第 期()(二甲基二氧代四氢嘌呤基)乙氧基)甲氧
9、基苯基)丙烯酸():白色固体.产率 ():()()()()()()()()()()()()():/:(二甲基二氧代四氢嘌呤基)丙氧基)甲氧基苯甲酸():白 色 固 体 .产 率():()()()()()()()()()()():/:()(二甲基二氧代四氢嘌呤基)乙氧基)苯基)丙烯酸():白色固体.产率():()()()()()()()()()()():/:(二甲基二氧代四氢嘌呤基)丙氧基)二甲氧基苯甲酸():白色固体.产率():()()()()()()()()()():/:(二甲基二氧代四氢嘌呤基)丙氧基)甲氧基苯甲酸():白 色 固 体 .产 率():()()()()()()()()()()
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