结合新药研发探讨有机物的水溶性问题_鄢伯钰.pdf
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1、非化学专业化学教育结合新药研发探讨有机物的水溶性问题鄢伯钰贺春阳王安俊张欣姚秋丽(遵义医科大学药学院贵州遵义 )摘要有机物的溶解度在新药研发、医药农工的检验分析等领域具有重要的应用价值,但现有本科化学教材对相关内容阐述不够准确、深入,导致学生知识储备不足。针对该现状,结合新药设计等应用领域厘清溶解度相关概念之间的联系,阐明溶解过程涉及的机理,讨论从分子结构层面提高有机物水溶性的策略。指出水溶性可通过脂水分配系数与熔点等系数求算;并且水溶性与脂溶性可同时升高;氢键的增加或消除均可能提高水溶性;分子平面性的破坏是提高分子水溶性的新策略。由此促进理论教学联系实际情况,加深师生对相关知识的理解。关键词
2、溶解度水溶性脂水分配系数有机化学新药研发 :有机化学课程从原子及分子层面阐明有机物的结构、性质、制备与反应的过程,它是医学、药学、农业等相关学科的专业必修基础课。有机物的结构与性质是该课程的核心教学内容,其中,针对化学性质的教学更是重中之重,毕竟这直接关系医药化工分子的制备。然而,针对物理性质的内容往往被忽视,这可能是由于这些教学内容(比如溶解度、熔点、沸点、密度、极性等等)与分子的创造关系不大,许多高校往往将这些内容做了解甚至是自学要求。另外,在本科有机化学、药物化学等化学相关教材中关于有机分子物理性质的阐述也不够详细深入,在此背景下学生对该部分知识的认识程度自然是极低的。然而,这些貌似无足
3、轻重的物理性质,尤其是有机物的溶解度在实际工作中发挥着至关重要的作用:比如在新药研发当中,分子需要同时满足水溶性以及脂溶性的要求才能保证其良好的生物利用度,通过高通量筛选等技术发现的大量先导化合物在体外实验中活性良好,然而这些以有机物为主的分子有 以上不溶于水,导致它们生物利用度低,未能达到临床实验要求。又如,以分析、检验为关键目标的学科,比如药物分析、药物代谢动力学、法医毒理学、检验医学、环境分析等,大多涉及从生物样品中提取、分离、纯化目标分子(如药物、代谢物、毒物等),这个过程在很大程度上依赖于分子在水相及有机相中分配的原理,只有在掌握分子物理性质的基础上才有可能设计出高效、准确分析目标分
4、子的方案。由此可见,在教学中不被重视的物理性质在医、药、农、工多领域发挥着举足轻重的作用。基于此,本文针对有机化学课程中关于溶解度相关知识阐述不够深入准确的现状,拟结合新药设计、检验分析等实际应用领域,对教材中未解析透彻的相关问题进行讨论,以期改进当前因化学教育对这些内容的忽视而造成学生知识储备不足、理论与实际联系不紧密的状况。溶解度相关概念之间的联系在溶解度相关概念当中,水溶性与脂溶性是不是绝对意义的“反义词”?水溶性大的分子是不是脂溶性就一定小?它们之间有什么联系?要回答这些问题就得从认识相关定义开始。溶解度()是指在一定温度、压力、下溶质()在溶剂()中形成饱和、均相溶液时的最大浓度。它
5、分为特征溶解度(,)以 及 表 观 溶 解 度(,),前者是指 溶质未解离状态下的溶解度,而后者是指溶质以离子形式存在时的溶解度。当溶质的电离常数为,溶液的酸碱度为,与可通过 方程式关联起来:()()()()化学教育(中英文)(:)年第 卷第 期遵义医科大学教育教学改革项目(,);贵州省教育厅教学改革项目()通信联系人,:式()适用于一元弱酸,当 时;式()适用于一元弱碱,当 时。对于药物研发而言,药物通过生物膜的过程可视作在水相以及疏水相中再分配的过程,分子需要在水 中 具 有 一 定 的 水 溶 性(,),才能制成恰当的制剂在人体内吸收、运输;同时,它也需要具备较好的脂溶性(),才能穿透生
6、物膜的疏水性脂质双分子层。因而,脂水分配系数(,)是指溶质在互不相溶的两相中达到溶解平衡时的浓度比,即,常用 表示;一般情况下,是指辛醇水分配系数,因为辛醇可看作生物脂质的结构类似物,根据辛醇水分配系数可近似估算分子在生物脂质与水中分配的状况。越大,表示分子的亲脂性越大。根据 年 等人修正的溶解度通用方程,非电解质的水溶性与其熔点(,)以及辛醇水分配系数()有下列关系:()()其中,当溶质为液体()时,()项设为,水溶性只与 相关;而固体溶质的水溶性与其晶型、与水作用的能力有关。该作者利用该方程测试 个非电解质的水溶性,平均绝对误差为 个 单位,均方根误差为 个 单位。除此之外,许多学者还进一
7、步针对溶解度通用方程的准确性进行修正,但表达方式大同小异。对于无法测得 或数值的分子(尤其是计算机虚拟化合物),还可以通过计算机获得计算的脂水分配系数(,简写为 ),或者用其他系数如分子量()、可旋转键的数目()及芳环比例()代替,得到扩展的溶解度方程:()由上述溶解度方程(式()和()可知,水溶性大的分子,其脂溶性或 不一定小:在某些 增大或不变、而 大幅度降低的情况下,水溶性也可以增大。该情况对于药物研发有时是有利的 在不降低透膜能力的同时改善难溶性药物的水溶性。溶质溶解过程涉及的机理为什么溶质的水溶性与 及 有关?要回答这个问题,就需要从溶质溶解的机理入手。溶质的溶解过程分个步骤(图):
8、步骤一:溶质从晶格中分离:溶质吸收能量克服溶质溶质分子间的相互作用力,并从晶体结构中释放出来。由于电解质中存在离子的引力,通常电解质的键能大于非电解质;晶体相较于无定形体排列更紧密,因而前者键能大于后者;类似地,平面型分子的键能大于非平面型分子。步骤二:溶剂中形成与溶质匹配的空腔:由于溶剂分子之间的作用力通常较弱,因而溶剂中形成空腔需要的能量较小。步骤三:溶剂化过程:释放出的溶质分子插入到溶剂分子的空腔中,使得溶质被溶剂化。若溶质与溶剂相互作用的亲和力大(比如电解质溶质的离子与水的偶极作用力、氢键作用力),而晶格的能量不太大(如低熔点固体或油状物),那上述过程在动力学上是有利的,将驱使溶质发生
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