恶霉灵生产中的杂质的相关性研究_朱敏.pdf
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1、2023 年 第 4 期 化学工程与装备 2023 年 4 月 Chemical Engineering&Equipment 59 恶霉灵生产中的杂质的相关性研究 恶霉灵生产中的杂质的相关性研究 朱 敏,田俊生,金 周,左承治,高浩凯,常和西,刘铁斌(沧州蓝润生物制药有限公司,河北 沧州 611990)摘 要:摘 要:首次将恶霉灵生产中出现的四种杂质进行了分离,提纯,并通过核磁共振氢谱、碳谱及高分辨质谱等手段做了结构表征;同时,对部分杂质进行了独立的化学合成以确证其结构。为噁霉灵的生产提高产品纯度有极大帮助,并对市场价值有重大意义。关键词:关键词:恶霉灵;杂质研究;3-甲基-异恶唑-5-酮;3
2、,3-二甲基-2H-4,5二异恶唑-5-酮 恶霉灵(Hymexazol,3-羟基-5-甲基异恶唑,3)是一种高效新型广谱杀菌剂,同时也是植物生长促进剂。常用于土壤和种子消毒,它对镰刀菌、被孢霉和番茄丝核菌等多种真菌引起的植物疾病有显著的调节作用。图 1 是一条最适合于工业化生产的制备途径。这条合成路线是 1984 年由丹麦的 Jacobsen 等首次发表于加拿大化学杂志(Can.J.Chem.1984,62,1940.)1-2。其以乙酰乙酸甲酯(1)和羟胺为原料在 pH=10 左右,0-5反应得到羟肟酸(2),然后在过量强酸中环合,最终以 70%的收率得到恶霉灵(3)。国内随后发表的有关合成路
3、线的文章,专利均是在 Jacobsen合成方法上的进一步优化和改进3-4。图 1 恶霉灵工业化生产的制备途径 图 1 恶霉灵工业化生产的制备途径 乙酰乙酸甲酯(1)和盐酸羟胺的氢氧化钠水溶液(pH=10)在室温混合后,羟胺优先进攻酮羰基生成肟(2a),图 1 生产中经过酸环合后形成 3-甲基-异恶唑-5-酮(3a);分离纯化后得到 3-甲基-异恶唑-5-酮(3a);其氢谱与文献数据完全一致7。图 2 以 Jacobsen 方法合成恶霉灵过程中典型的高压液相图谱 图 2 以 Jacobsen 方法合成恶霉灵过程中典型的高压液相图谱 图 2 是以 Jacobsen 方法合成恶霉灵过程中典型的高压液
4、相图谱。主峰显示产品恶霉灵(3)出现在 5.0 分钟,其异构体 3-甲基-异恶唑-5-酮(3a)在 4.3 分钟出峰,其他主要杂质分别出现在 4.9,6.3 和 7.4 分钟。为更好地控制生产和产品质量,我们对以上杂质进行了分离,提纯,和结构鉴定。1 材料与方法 1 材料与方法 1.1 仪器与试剂 99%盐酸羟胺(山东桓鑫化工有限公司);99%乙酰乙酸甲酯(山东鸿程化学有限公司)氢谱,碳谱使用 Varian 300 MHz 核磁共振波谱仪(CDCl3 或者 DMSO-d6 为溶剂,TMS 作为内标);高分辨质谱使用赛默飞Q Exactive;柱层析硅胶(300-400目)产自青岛海洋化工厂;实
5、验所用化学试剂产自天津希恩思(Heowns-Biochem Technologies LLC)。恶霉灵生产液相色谱条件:HITACHI Primaide Organizer C18 色谱柱(Hypersil ODS2 DOI:10.19566/35-1285/tq.2023.04.05360 朱 敏:恶霉灵生产中的杂质的相关性研究 5m ID 4.6mmx250mm);流动相为甲醇:水(含 0.1%磷酸)=1:1,等度洗脱;检测波长为 235 nm,运行 15min,流速0.8mL/min;柱温 25C;进样量 0.5L。1.2 杂质的分离,纯化,及结构鉴定 1.2.1 3-甲基-异恶唑-5-
6、酮(3a)4.3 分钟杂质的制备:将盐酸羟胺(7.2 克,0.1 mol)与水(10 毫升),和31%的氢氧化钠(13 克,0.1 mol)混合,搅拌下加入乙酰乙酸甲酯(11.6 克,0.1 mol)的水溶液(10 毫升),室温搅拌 1 小时,同时补加 31%的氢氧化钠(约 12 克)使 pH=9 10;然后将反应液加入预热至 50的 31%的盐酸(35 克)中环合;冷至室温后,将混合液用乙酸乙酯提取(2 X 40 毫升);合并有机层,硫酸钠干燥,低温旋蒸浓缩得到油状物(收率 85%,纯度 92%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)/ppm 2.2(s,3H),3.4(s,2H);1
7、.2.2 丙酮肟(acetone oxime 6)4.9 分钟杂质的制备:分离纯化:取恶霉灵原药重结晶时多次套用的甲苯母液(500 毫升),加入水(250 毫升),共沸蒸出甲苯;搅拌下向残余水液中加入 30%的氢氧化钠至 pH=9,过滤得到棕黄色固体。取以上棕黄色固体(10 克)与甲苯(20 毫升)室温搅拌 2 小时;过滤,滤液在旋蒸(40)上浓缩除去大部分溶剂(其极易升华,旋蒸时可见白色结晶附着在安全瓶上),将残液室温搅拌后有结晶析出,过滤得到白色结晶【液相纯度 99.5%】1H NMR(300 MHz,CDCl3)/ppm 1.88(s,3H),1.89(s,3H),8.94(br,1H)
8、;13CNMR(125MHz,CDCl3)/ppm 15.21,21.92,155.79;HRMS(ESI)M+H+Calcd.For C3H8ON:74.0606 found:74.0606;独立合成:将盐酸羟胺(7.2 克,0.1mol)与水(5 毫升),31%氢氧化钠(13 克)混合(pH=8.6);搅拌下加入丙酮(11.6 克,0.2 mol)中,再加少许 31%氢氧化钠至 pH=9.8;将混合液在 45 加热 1 小时,然后冷至 5,并保温 1 小时,过滤得 3.7 克白色结晶(51%收率,液相纯度 99%),1H NMR 与以上分离所得 4.9 分钟杂质完全一致。1.2.3 化合物
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