甘草附子汤化学成分及治疗类风湿关节炎作用机制研究进展.pdf
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1、2023 年8月第29卷第8期August.2023 Vol.29 No.8类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种常见的慢性自身免疫性疾病,主要有持续炎症、滑膜增生、血管新生、软骨及骨破坏等病理变化1,可造成手、腕、膝对称性疼痛和多关节肿胀等症状2。此外,RA还可累及关节外器官,导致间质性肺病3-4、心血管疾病5-6和类风湿小结7等疾病。RA发病率较高,全国约0.4%的人口受该疾病的影响8。现代医学认为,RA与遗传、环境、免疫等多因素有关。目前西医治疗主要以非甾体抗炎药、糖皮质激素、生物制剂等为主9,但存在副作用较大、价格较高等问题。中医治疗遵循整体观念、辨证论治
2、,且治疗效果好、安全性高、成本低,在治疗RA过程具有一定的优势。RA属于中医“痹证”范畴。伤寒论 记载:“风湿相搏,骨节疼烦,掣痛不得屈伸,近之则痛剧,汗出短气,小便不利,恶风不欲去衣,或身微肿者,甘草附子汤主之。”素问 刺法论篇 记载:“正气存内,邪不可干。”素问 痹论篇 记载:“风寒湿三气杂至,合而为痹也。”痹证的主要因素为机体正气亏损,“风、寒、湿”三种邪气侵袭而发病。因此扶正、祛散风寒湿邪为治疗RA的重要方法。甘草附子汤能够温经散寒,祛风除湿,主要治疗阳虚阴盛,病邪较深者。方中附子温阳散寒止痛;桂枝祛风通阳散寒,助附子温阳散寒之力;白术健脾除湿,祛除机体湿邪;甘草重用,能缓和诸药,使药
3、效缓缓发挥作用,并缓和附子峻猛之性;四味共用,扶正助阳,祛散风寒湿邪。甘草附子汤是治疗风湿痹证的经典方剂,尤其适用于类风湿关节炎寒湿闭阻证,因此笔者对近年来甘草附子汤治疗RA的研究进展进行综述,旨在为甘草附子汤治疗RA提供理论依据,并为进一步阐明其药理机制提供方向。1甘草附子汤化学成分甘草附子汤化学成分复杂,阐明其化学物质基础研究是中药复方现代化的重要途径。甘草附子汤主要含有生物碱、黄酮、皂苷等多种化学成分。(见表1)高秋涛10使用50%的乙醇提取甘草附子汤中的化学成分,并采用高效液相色谱法(HPLC)进行分析,发现有26个色谱峰,确定甘草酸、甘草苷、香豆素等为质量控制指标。此外,高秋涛等11
4、-12应用HPLC法测定了甘草附子汤中甘草苷、香豆素、甘草酸和桂皮酸的含量,为其质量控制提供科学依据。要晓静13采用HPLC及电喷雾质谱法在甘草附子汤中检测到次乌头碱(HA)、苯甲酰新乌头原碱(BM)、苯甲酰乌头原碱(BA)、苯甲酰次乌头原碱(BH)等成分。阚鸿14采用UPLC-Q-TOF-MS法分析甘草附子汤的化学成分,共分析得到72种化合物,包括甘草素、异甘草素、甘草苷等13个黄酮类化合物,甘草酸等17个三萜皂苷,乌头碱(AC)、新乌头碱(MA)、HA、BH、BM、BA等25个生物碱,1个内酯化合物为白术内酯芋,以及4个酚酸类化合物。表 1甘草附子汤化学成分分类化合物结构式来源文献皂苷类甘
5、草酸甘草10-12,14Licorice saponin A3甘草14黄酮类甘草苷甘草14甘草素甘草14异甘草素甘草14综述甘草附子汤化学成分及治疗类风湿关节炎作用机制研究进展王晓新,李玉玲,刘慧,梁晓东(山东中医药大学,山东济南250355)摘要总结甘草附子汤的化学成分及其治疗类风湿关节炎作用机制。甘草附子汤主要化学成分包括乌头碱、苯甲酰乌头碱、甘草苷、甘草酸等,其作用机制主要与抑抗炎、抗氧化、镇痛、调节免疫、抑制血管新生、抑制滑膜增生、抑制骨破坏有关,但化学成分及机制仍需要进一步研究,从而为甘草附子汤治疗类风湿关节炎提供科学依据。关键词类风湿关节炎;甘草附子汤;化学成分;作用机制中图分类号
6、R255.6文献标识码A文章编号1672-951X(2023)08-0080-04DOI:10.13862/43-1446/r.2023.08.017引用:王晓新,李玉玲,刘慧,梁晓东.甘草附子汤化学成分及治疗类风湿关节炎作用机制研究进展J.中医药导报,2023,29(8):80-83.通信作者:梁晓东,E-mail:802023 年8月第29卷第8期August.2023 Vol.29 No.8续表1:2甘草附子汤治疗类风湿关节炎的机制RA病因病机复杂,遗传、环境、肠道菌群等因素可影响RA的发生。在这些因素诱导下,自身蛋白瓜氨酸化,进而刺激机体免疫应答过度。免疫细胞、炎症因子、基质金属蛋白酶
7、(MMPs)等浸润于关节,可导致关节肿胀、骨破坏、滑膜增生等病变。目前研究发现,甘草附子汤能够缓解关节疼痛,减轻关节肿胀度,对RA具有一定的干预作用。甘草附子汤主要通过抗炎、抗氧化、镇痛、调节免疫、抑制滑膜增生、抑制骨破坏、抑制血管新生、降低红细胞沉降率(ESR)及C反应蛋白(CRP)等机制发挥治疗RA的作用。甘草附子汤治疗RA机制见表2。2.1抗炎炎症因子水平与RA密切相关,机体过度免疫可引发炎症。肿瘤坏死因子-琢(TNF-琢)、白介素-1茁(IL-1茁)、IL-6等炎症因子大量聚集在关节,可对关节、滑膜组织、骨细胞造成不同程度的损伤,故抑制炎症因子表达是治疗RA的重要手段。曹江山等15将6
8、8例RA患者分为两组,分别用甘草附子汤和甲氨蝶呤治疗2个月,结果发现甘草附子汤能够降低RA患者血清IL-1、TNF-琢水平,缓解关节肿胀及疼痛,有效率为72.4%(28/34)。李东薇等16研究表明,甘草附子汤能够降低胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠血清及关节液中TNF-琢、IL-1茁含量,增加IL-10含量,抑制炎症反应,改善大鼠足趾及膝关节肿胀。李宝丽等17研究发现,甘草附子汤能够降低CIA大鼠血清中IL-2、TNF-琢表达,改善关节肿胀。蔡悦等18研究了甘草附子汤对佐剂型关节炎(AA)小鼠的治疗作用,结果显示,甘草附子汤能够降低AA小鼠血清中TNF-琢、IL-1茁、IL-6水平,缓解AA小
9、鼠足肿胀。黄顺等19发现,甘草附子汤能降低CIA大鼠血清及滑膜中的酸敏感离子通道3(ASIC3)、缺氧诱导因子-1琢(HIF-1琢)水平,抑制炎症反应。此外,甘草附子汤能够降低骨关节炎患者关节液中IL-1茁、TNF-琢含量,抑制炎症反应20。2.2抗氧化在RA发展过程中,自由基等氧化应激标志物含量升高,使患者处于氧化应激状态,造成氧化损伤。曲帅等21通过建立胸膜炎大鼠模型探究了甘草附子汤的抗急性炎症机制,结果表明甘草附子汤能够增加血清中超氧化物歧化酶(SOD)活性,降低大鼠血清中丙二醛(MDA)、NO及炎症因子的含量,进而发挥急性抗炎作用。辜学敏等22研究发现,甘草附子汤能降低AA大鼠MDA、
10、NO含量,恢复SOD、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)活性,其可能是通过抗氧化发挥对AA大鼠的治疗作用。2.3镇痛关节疼痛是RA的主要表现。大量的炎症因子浸润于滑膜及关节软组织,侵蚀骨关节,导致骨关节局部疼痛、坏死,严重影响着患者活动,因此缓解关节及周身疼痛是至关重要的。甘草附子汤中生物碱等成分具有镇痛、抑制炎症的作用,可能通过抑制炎症,减少骨破坏来缓解疼痛。靳荃等23通过扭体疼痛实验和热板疼痛实验比较了甘草附子汤对小鼠疼痛模型和寒湿疼痛模型的止痛作用,结果显示甘草附子汤对寒湿型疼痛小鼠的止痛作用较单纯疼痛小鼠明显,说明其更适合治疗寒湿型关节炎。研究24-25表明甘草附子汤能明显提高小鼠的痛
11、阈值,减少小鼠醋酸扭体次数,表现出良好的镇痛作用。分类化合物结构式来源文献甘草查尔酮B甘草14生物碱类乌头碱附子14次乌头碱附子13-14新乌头碱附子14苯甲酰乌头碱附子13-14苯甲酰新乌头碱附子13-14苯甲酰次乌头碱附子13-14去氧乌头碱附子14附子灵附子14香豆素类香豆素桂枝10-12内酯类化合物白术内酯芋白术14刺芒柄花素甘草14芹糖异甘草苷甘草14黄酮类芹糖甘草苷甘草14812023 年8月第29卷第8期August.2023 Vol.29 No.8表 2甘草附子汤治疗 RA 机制功能剂量/质量浓度干预对象机制文献抗炎抗氧化镇痛调节免疫抑制滑膜增生抑制骨破抑制血管新生熟附子20耀
12、30g,甘草12g,桂枝12g,白术30g;汗出气短者,加防己12g,黄芪40g;恶风喜温者,加红参10g,白药30g4、8、16g/kg3 g/mL3.9、7.8、15.6 g/kg9.75 g/kg3、6、12 g/kg13.2、6.6、3.3 g/kg7.0 g/kg10.92 g/kg9.36 g/kg6.6 g/kg33mg/mL52mg/mL1.5mL熟附子15耀30g,白术30g,甘草10耀20g,桂枝15g,加水至1L,煮取至500mL熟附子10g,桂枝10g,白术50g,茯苓30g,木瓜10g,芥子10g,炙甘草10g7.8g/kg3.9、7.8、15.6g/kg3、6、12
13、g/kg7.8g/kg9.75g/kgRA患者CIA大鼠CIA大鼠AA小鼠CIA大鼠碘乙酸钠诱导的膝骨关节炎大鼠角叉菜胶诱导的胸膜炎大鼠AA大鼠小鼠小鼠小鼠RAW264.7 CellsRAW264.7 CellsCIA大鼠RA患者RA患者AA小鼠AA小鼠碘乙酸钠诱导的膝骨关节炎大鼠AA小鼠CIA大鼠降低IL-1、TNF-琢水平降低TNF-琢、IL-1茁,升高IL-10水平降低IL-2、TNF-琢水平降低TNF-琢、IL-1茁、IL-6水平降低ASICs、HIF-1琢水平降低IL-1茁、TNF-琢水平降 低 MDA、NO、TNF-琢、IL-1茁水 平,升 高 SOD活 性降低MDA、NO水平,升
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