痤疮动物模型建立及评价研究进展.pdf
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1、实验动物与比较医学 Laboratory Animal and Comparative MedicineAug.2023,43(4)DOI:10.12300/j.issn.1674-5817.2023.021痤疮动物模型建立及评价研究进展张睿1,吕美豫1,张建军1,刘金莲1,陈 彦2,黄志强2,刘 尧2,周澜华3(1.北京中医药大学中医学院,北京 102488;2.北京中医药大学中药学院,北京 102488;3.北京京城皮肤医院皮肤科,北京100192)摘要 近年来学者们根据对痤疮发生机制的认识建立了痤疮炎症动物模型、移植人皮痤疮动物模型和天然痤疮动物模型,其中炎症模型主要由细菌感染、化学药物
2、涂抹和异物注射诱导,天然痤疮动物模型包括某些对激素敏感的动物和某些具有类似痤疮临床表现的动物。选择合适的模型动物和造模方法,对不同程度、不同机制的痤疮干预产品研发很有必要。目前我国的祛痤疮保健功能只有人体评价标准,无动物评价标准,一定程度上影响了痤疮发病机制的深入研究以及祛痤疮产品的研发进度。本文对痤疮产生的条件、人类皮肤特点、痤疮丙酸杆菌对人体皮肤的双向作用、痤疮动物模型、常用的观察与评价指标进行归纳总结,为痤疮发病机制研究、祛痤疮保健和治疗产品研发提供参考。关键词 痤疮;动物模型;研究进展中图分类号 R-332;Q95-33 文献标志码 A 文章编号 1674-5817(2023)04-0
3、398-08Research Progress on Establishing and Evaluation of Acne Animal ModelsZHANG Rui1,L Meiyu1,ZHANG Jianjun1,LIU Jinlian1,CHEN Yan2,HUANG Zhiqiang2,LIU Yao2,ZHOU Lanhua3(1.School of Traditional Chinese Medicine,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 102488,China;2.School of Chinese Materia
4、 Medica,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 102488,China;3.Department of dermatology,Beijing Jingcheng Skin Hospital,Beijing 100192,China)Correspondence to:ZHANG Jianjun(ORCID:0000-0003-3855-3359),E-mail:;ZHOU Lanhua(ORCID:0000-0002-5660-8301),E-mail:ABSTRACT According to understanding of
5、 the pathogenesis of acne,scholars have established animal models of acne inflammation,animal models of grafting human skin acne,and natural acne animal models.The acne inflammation model is mainly induced by bacterial infection,chemical drug application,and foreign matter injection.Natural acne ani
6、mal models include animals that some are sensitivity to hormones and some have clinical symptoms of acne.It is necessary to select appropriate model animals and replicate model methods for the development of acne intervention products with different degrees and mechanisms.At present,there are only h
7、uman evaluation standards of acne health functions in China,but no animal evaluation standards,which has affected the in-depth study of the pathogenesis of acne as well as the research and development progress of acne products.This article summarizes the conditions for the occurrence of acne,the cha
8、racteristics of human skin,the bidirectional effect of Cutibacterium acnes on human skin,acne animal models,and commonly used observation and evaluation indicators,providing the reference for studying the pathogenesis of acne,promoting acne treatment and health care,and developing treatment products
9、.人类疾病动物模型 Animal Models of Human Diseases基金项目 国家重点研发计划项目“基于辨证保健的中药复方保健产品评价技术体系研究及示范研发平台的建立”(2018YFC1706800)第一作者 张 睿(1988),男,博士研究生,研究方向:中医优势病种防治及用药规律研究。E-mail:。ORCID:0000-0002-6500-6556通信作者 张建军(1965),女,博士,教授,研究方向:中医优势病种防治及用药规律研究。E-mail:。ORCID:0000-0003-3855-3359;周澜华(1975),女,硕士,副主任医师,研究方向:损容性皮肤病。E-mai
10、l:。ORCID:0000-0002-5660-8301Key words Acne;Animal models;Research progress痤疮是一种多发于毛囊皮脂腺密度高部位的慢性炎性皮肤疾病1。近年来,全球痤疮患者人数超过6.4亿2。截至2023年3月,我国仅有71种保健食品和36种中成药与痤疮治疗相关。痤疮病因复杂,发生机制尚未完全阐明,尽管可以有许多种治疗方式,但迄今为止尚未找到公认的理想方案。学者们根据痤疮的不同发生机制建立了细菌感染、化学药物涂抹和异物注射诱导的痤疮炎症动物模型,移植人皮痤疮动物模型,以及激素敏感和具有类似痤疮临床表现的天然痤疮动物模型。选择合适的模型动物和
11、造模方法,对研发不同程度、不同机制的痤疮干预产品很有必要。痤疮治疗契合大健康时代的发展需求,在养生保健、提高生活质量方面具有重要意义3。目前我国针对祛痤疮保健功能只有人体评价标准,无动物评价标准,影响了该类产品作用机制的深入研究以及产品研发。本文对痤疮产生条件、人类皮肤特点、痤疮丙酸杆菌对人体皮肤的双向作用、痤疮动物模型、常用的观察与评价指标进行归纳总结,为研究痤疮发病机制、祛痤疮保健和治疗产品研发提供参考。1痤疮发生机制1.1痤疮产生的条件痤疮作为一种人体常见皮肤病,几乎是人类特有的疾病,仅侵犯少量动物(如猫、犬等)4。动物痤疮的发病机制与人类大不相同,其中痤疮丙酸杆菌(Cutibacter
12、ium acnes,以 前 被 称 为 Propionibacterium acnes5)仅存在于人体皮肤表面6。痤疮的产生与汗腺和毛孔相关。哺乳动物为维持恒定体温需要进行热量传导,依靠不明显的蒸发或者明显流汗,带走热量,用以维持生产活动中体温的恒定7。大多数哺乳动物在进化过程中由于基因的选择性表达,汗腺相关的基因作用减弱,使得毛发旺盛,汗腺较少,且大多是小汗腺8。为防止皮肤皲裂,汗腺分泌油脂以减少皮肤表面水分蒸发,这种油脂由顶泌汗腺分泌的不饱和脂肪酸组成,经毛孔渗出到皮肤表面。汗腺和毛孔的产生分别为痤疮丙酸杆菌的生长提供了所需营养和环境。1.2人类皮肤的特点人体皮肤包括表皮、真皮和皮下组织,
13、其中表皮由20种细胞类型组成 9;表皮最外层的角质层中40%50%的皮脂是由神经酰胺构成,可以防止异物侵入,还可保持皮肤水分10。如果缺少神经酰胺,人体皮肤抵抗外部刺激的能力就会减弱。位于真皮层的汗腺分为外泌汗腺和顶泌汗腺,其中外泌汗腺直接开口于皮肤表面的汗孔11。皮肤有分泌和排泄功能,机体产生的很多代谢物如无机盐和尿素,会通过皮肤排泄。人类之所以被痤疮丙酸杆菌选为宿主,主要是由于人体皮肤拥有较多的汗腺和较小的毛孔。大量的汗腺为细菌繁衍供给足够的营养,而较小的毛孔使之不易随汗液脱离宿主,且毛孔较小导致氧气供应不充沛,有利于这种厌氧型细菌的生长。1.3痤疮丙酸杆菌对人体皮肤的双向作用痤疮丙酸杆菌
14、作为体表皮肤常见菌和优势菌,与人类是共生关系,属于条件致病菌,对人体皮肤具有双向作用。一方面,痤疮丙酸杆菌通过分泌释放水解酶和多种致炎物质,诱导表皮组织产生炎性反应,间接加强体表肌肤的防御能力,发挥皮肤屏障功能;还可以代谢产生短链脂肪酸,限制其他病原体生长,积极调节炎性反应发展,对皮肤提供有益影响6。另一方面,痤疮丙酸杆菌在油脂供应充足且处于厌氧环境时过度繁殖,产生低分子多肽,作为趋化因子使白细胞集中于毛囊皮脂腺单位,并产生大量水解酶,进而造成毛囊壁渗漏、破裂,引起皮肤产生剧烈的炎性反应12。2痤疮动物模型建立由于其他哺乳动物的毛囊和皮脂腺的特点、组成以及寄生优势菌群等与人类不同,很难用动物模
15、型完全模拟痤疮的发病过程。虽然目前现有的痤疮模型具有较大局限性,但是仍可以根据研究中实验要求选择较为合适的动物模型,并将其应用于痤疮的发病机制、临床药物疗效和产品研发。各种痤疮造模方法的优缺点以及动物种类应用范围和优缺点,汇总见表1和表2。应根据实验目的,选择合适的实验动物来尽量模拟人类痤疮的临床特点,以进行科学研究。2.1家兔模型家兔在实验诱导下会患痤疮。常用的造模方式有两种。一种是单独应用化学物质诱导,即Kligman法,398实验动物与比较医学 Laboratory Animal and Comparative MedicineAug.2023,43(4)Key words Acne;A
16、nimal models;Research progress痤疮是一种多发于毛囊皮脂腺密度高部位的慢性炎性皮肤疾病1。近年来,全球痤疮患者人数超过6.4亿2。截至2023年3月,我国仅有71种保健食品和36种中成药与痤疮治疗相关。痤疮病因复杂,发生机制尚未完全阐明,尽管可以有许多种治疗方式,但迄今为止尚未找到公认的理想方案。学者们根据痤疮的不同发生机制建立了细菌感染、化学药物涂抹和异物注射诱导的痤疮炎症动物模型,移植人皮痤疮动物模型,以及激素敏感和具有类似痤疮临床表现的天然痤疮动物模型。选择合适的模型动物和造模方法,对研发不同程度、不同机制的痤疮干预产品很有必要。痤疮治疗契合大健康时代的发展需
17、求,在养生保健、提高生活质量方面具有重要意义3。目前我国针对祛痤疮保健功能只有人体评价标准,无动物评价标准,影响了该类产品作用机制的深入研究以及产品研发。本文对痤疮产生条件、人类皮肤特点、痤疮丙酸杆菌对人体皮肤的双向作用、痤疮动物模型、常用的观察与评价指标进行归纳总结,为研究痤疮发病机制、祛痤疮保健和治疗产品研发提供参考。1痤疮发生机制1.1痤疮产生的条件痤疮作为一种人体常见皮肤病,几乎是人类特有的疾病,仅侵犯少量动物(如猫、犬等)4。动物痤疮的发病机制与人类大不相同,其中痤疮丙酸杆菌(Cutibacterium acnes,以 前 被 称 为 Propionibacterium acnes5
18、)仅存在于人体皮肤表面6。痤疮的产生与汗腺和毛孔相关。哺乳动物为维持恒定体温需要进行热量传导,依靠不明显的蒸发或者明显流汗,带走热量,用以维持生产活动中体温的恒定7。大多数哺乳动物在进化过程中由于基因的选择性表达,汗腺相关的基因作用减弱,使得毛发旺盛,汗腺较少,且大多是小汗腺8。为防止皮肤皲裂,汗腺分泌油脂以减少皮肤表面水分蒸发,这种油脂由顶泌汗腺分泌的不饱和脂肪酸组成,经毛孔渗出到皮肤表面。汗腺和毛孔的产生分别为痤疮丙酸杆菌的生长提供了所需营养和环境。1.2人类皮肤的特点人体皮肤包括表皮、真皮和皮下组织,其中表皮由20种细胞类型组成 9;表皮最外层的角质层中40%50%的皮脂是由神经酰胺构成
19、,可以防止异物侵入,还可保持皮肤水分10。如果缺少神经酰胺,人体皮肤抵抗外部刺激的能力就会减弱。位于真皮层的汗腺分为外泌汗腺和顶泌汗腺,其中外泌汗腺直接开口于皮肤表面的汗孔11。皮肤有分泌和排泄功能,机体产生的很多代谢物如无机盐和尿素,会通过皮肤排泄。人类之所以被痤疮丙酸杆菌选为宿主,主要是由于人体皮肤拥有较多的汗腺和较小的毛孔。大量的汗腺为细菌繁衍供给足够的营养,而较小的毛孔使之不易随汗液脱离宿主,且毛孔较小导致氧气供应不充沛,有利于这种厌氧型细菌的生长。1.3痤疮丙酸杆菌对人体皮肤的双向作用痤疮丙酸杆菌作为体表皮肤常见菌和优势菌,与人类是共生关系,属于条件致病菌,对人体皮肤具有双向作用。一
20、方面,痤疮丙酸杆菌通过分泌释放水解酶和多种致炎物质,诱导表皮组织产生炎性反应,间接加强体表肌肤的防御能力,发挥皮肤屏障功能;还可以代谢产生短链脂肪酸,限制其他病原体生长,积极调节炎性反应发展,对皮肤提供有益影响6。另一方面,痤疮丙酸杆菌在油脂供应充足且处于厌氧环境时过度繁殖,产生低分子多肽,作为趋化因子使白细胞集中于毛囊皮脂腺单位,并产生大量水解酶,进而造成毛囊壁渗漏、破裂,引起皮肤产生剧烈的炎性反应12。2痤疮动物模型建立由于其他哺乳动物的毛囊和皮脂腺的特点、组成以及寄生优势菌群等与人类不同,很难用动物模型完全模拟痤疮的发病过程。虽然目前现有的痤疮模型具有较大局限性,但是仍可以根据研究中实验
21、要求选择较为合适的动物模型,并将其应用于痤疮的发病机制、临床药物疗效和产品研发。各种痤疮造模方法的优缺点以及动物种类应用范围和优缺点,汇总见表1和表2。应根据实验目的,选择合适的实验动物来尽量模拟人类痤疮的临床特点,以进行科学研究。2.1家兔模型家兔在实验诱导下会患痤疮。常用的造模方式有两种。一种是单独应用化学物质诱导,即Kligman法,399实验动物与比较医学 Laboratory Animal and Comparative MedicineAug.2023,43(4)是公认的最为经典、常用的痤疮粉刺造模方法,1989年被美国皮肤病学会制定为痤疮造模的规范方法,具有可靠性高、重复性好的优
22、势。该方法主要是通过在兔右耳内侧耳道开口处2 cm2 cm范围,连续14 d每天1次均匀涂布2%煤焦油或50%油酸0.20.5 mL,从而建立痤疮动物模型。另一种是向兔耳内侧注射痤疮丙酸杆菌菌液或表皮葡萄球菌菌液复合涂抹油脂类物质,模拟人类痤疮毛孔堵塞,通过每天或隔日向右耳皮内注射对数生长期的痤疮丙酸杆菌菌液30100 L,菌液浓度经0.5号麦氏比浊仪核定为1108 CFU/mL(CFU即菌落形成单位,colony-forming unit)或在635 nm波长下吸光度为0.080.13,注射后均匀涂布2%煤焦油表1 建立痤疮动物模型的常见方法及其使用药物、动物和优缺点Table 1 Comm
23、on methods of establishing animal models of acne and their advantages and disadvantages造模方法Establishment method细菌感染致炎Bacterial inflammation 化学诱导致炎Induced by chemical drugs异物注射或移植Foreign matter injecting or grafting天然模型Natural acne models造模药物或材料Establishment drugs or materials痤疮丙酸杆菌菌液、金黄色葡萄球菌菌液巴豆油、二甲
24、苯、角叉菜胶、二硝基氯苯、油酸、睾酮人角质细胞、人皮脂腺细胞、人类皮肤组织适用动物Target animals家兔、大鼠、小鼠家兔、大鼠、小鼠豚鼠、裸鼠金黄仓鼠、犀牛小鼠、京都犀牛大鼠、墨西哥无毛犬、小型猪优点Advantages最接近痤疮发病过程操作简单;致炎明显致炎物质与人类角质 细 胞 微 环 境 相同;造模周期短无需造模;可用于痤疮药物筛选缺点Disadvantages痤疮丙酸杆菌无法大量繁殖;金黄色葡萄球菌产生的致炎物质与人类痤疮发病过程中的致炎物质不一致与痤疮发病致炎机制不同;更接近于皮炎存在免疫排斥反应;移植操作复杂部分模拟痤疮发病状态;不太适用于痤疮治疗和发病机制研究表2 痤疮
25、模型的动物种类、应用范围和优缺点Table 2 Animal species,application range,advantages and disadvantages of acne models模型动物Model animals家兔Rabbits大鼠Rats小鼠Mice豚鼠Guinea pigs裸鼠Nude mice/rats金黄仓鼠Golden hamsters犀牛小鼠Rhino mice墨西哥无毛犬Mexican hairless dogs小型猪Miniature pigs应用范围Application range对粉刺、角质化异常的疗效评价;痤疮治疗、改善角质化的机制研究对炎症、角
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