阿托伐他汀钙原料药手性合成工艺与质量研究.pdf
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1、中国科技期刊数据库 医药 18 阿托伐他汀钙原料药手性合成工艺与质量研究 尹 强1 王爱强1 杜恩富1 童 浩1 孙 静2 1.江苏阿尔法药业股份有限公司,江苏 宿迁 223800 2.江苏福瑞康泰药业有限公司,江苏 宿迁 223800 摘要:摘要:从开发阿托伐他汀钙原料药角度出发,采用汇聚合成法,分别对主链、侧链、主环、水解成盐的合成工艺进行了论证研究,设计出了一条新的合成路线。通过苯乙酰氯与氟苯为起始原料通过付克酰基化、自由基卤代、亲核取代完成了主链合成;通过 Adol 缩合、手性还原、缩酮化反应、氰基还原为胺基完成了侧链合成;通过Paal-Knorr 反应将主链与侧链汇聚成主环;再经脱保
2、护、皂化、成钙盐,得到最终产品阿托伐他汀钙,总收率远高于文献的报道。本论文分别讨论了各步反应的机理,对反应条件进行了改进和优化,优化后的工艺路线所需原料价廉易得,操作简便,收率高,产品质量好,是一条适合于工业化生产的路线。从工业化角度看,汇聚合成法具有较大的优势,为阿托伐他汀钙原料药手性合成工艺与质量研究提供借鉴。关键词:关键词:阿托伐他汀钙;主链合成;侧链合成;Adol 缩合;手性还原;缩酮化;Paal-Knorr 中图分类号:中图分类号:R914 Chiral synthesis process and quality study of atorvastatin calcium API Y
3、IN Qiang1 WANG Aiqiang1 DU Enfu1 TONG Hao1 SUN Jing2 1.Jiangsu Alpha Pharmaceutical Co.,Ltd.,Suqian 223800 2.Jiangsu Furui Kangtai Pharmaceutical Co.,LTD.,Jiangsu Suqian 223800 Abstract:From the perspective of developing atorvastatin calcium API,the synthesis process of main chain,side chain,main ri
4、ng,and hydrolysis into salt was demonstrated and studied using aggregation synthesis method,and a new synthesis route was designed.The main chain was synthesized by using phenylacetyl chloride and fluorobenzene as the starting materials through fuckoylation,free radical halogenation,and nucleophilic
5、 substitution;Side chain synthesis was completed through Adol condensation,chiral reduction,ketalization reaction,and cyano reduction to amino group;Aggregation of the main chain and side chain into the main ring through the Paal-Knorr reaction;After deprotection,saponification,and calcium salt form
6、ation,the final product atorvastatin calcium was obtained,with an overall yield much higher than reported in literature.This paper discusses the mechanisms of each step of the reaction and improves and optimizes the reaction conditions.The optimized process route requires inexpensive raw materials,e
7、asy operation,high yield,and good product quality,making it a suitable route for industrial production.From an industrial perspective,the aggregation synthesis method has significant advantages,providing a reference for the chiral synthesis process and quality research of atorvastatin calcium raw ma
8、terials.Key words:Calcium Atorvastatin;backbone synthesis;side chain synthesis;Adol condensation;chiral reduction;ketal;Paal-Knorr 中国科技期刊数据库 医药 19 0 引言 心脑血管疾病已成为人类死亡病因的头号杀手,他汀类药物能抑制HMG-CoA还原酶而发挥降血脂作用。阿托伐他汀钙作为他汀类药物中的佼佼者,具有服药时间灵活、活性高和毒副作用小等众多优点而被广泛研究。阿托伐他汀钙的合成方法包括线性合成法和汇聚合成法,线性合成法主要包括苯乙胺拆分法、手性Aldol 缩合
9、法、烯烃复分解法、金属络合物不对称催化还原法等;汇聚合成法包括主环和侧链的合成,以及它们之间的缩合反应。通过文献调研我们筛选出了一条简单、高效且适宜于工业化生产的合成路线。1 合成路线的选择 线性合成法是先合成出取代的吡咯环,再和侧链缩合得到目标产物,主要包括苯乙胺拆分法和手性Aldol 缩合法。这两种方法在合成吡咯环时的主要问题在于2-N异丁酰基-N-2-(13-二氧戊环-2)乙基氨基-对氟苯乙酸和二苯基丙炔酰胺关环时会形成异构体,并且两异构体性质相近,很难通过重结晶分离。柱层析法可以分离,但不适合工业化生产。汇聚合成法比线性合成法更经济实用。主环和侧链的合成又分别有不同的合成方法,其质量易
10、于控制,而且操作也比较简单易行,目标产物易分离和纯化1。从工业化角度看,汇聚合成法具有较大的优势。本文参考相关文献,分别对汇聚合法的主链、侧链、主环、水解成盐的合成工艺进行了论证研究。2 主链合成 已报道的主链合成方法有三种:其一用苯乙酰氯和氟苯酸经傅克反应、溴代、再与异丁酰乙酰苯胺碱性缩合完成;其二是先由异丁酰乙酰苯胺与苯甲醛缩合,再碱性与对氟苯甲醛经 Stetter 反应完成;其三是用氰基负离子代替噻唑衍生物用哌啶代替-氨丙酸来合成。第一条路线原料易得、工艺简单2,选择其作为主链 M3 的合成工艺路线设计方案,见图 1。图 1 主链 M3 的合成工艺路线设计 2.1 关于 M1 的合成 该
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