TLR2_TLR4-NF-κB信号通路在痛风中的研究进展.pdf
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1、新进展综述 信号通路在痛风中的研究进展白冬雪,李 靖(综述),马利锋(审校)基金项目:西藏高原相关疾病分子机制与干预研究重点实验室开发项目(编号:);西藏民族大学医学院国家自然科学基金培育项目(编号:)作者单位:咸阳,西藏民族大学环境与疾病相关基因研究高校重点实验室作者简介:白冬雪,在读硕士研究生,研究方向:环境与疾病相关研究。:通信作者:马利锋,理学硕士,副教授,研究方向:环境与疾病相关研究。:摘要 痛风是由于血尿酸浓度升高,尿酸钠晶体在关节、肌腱和周围组织中沉积,从而导致炎症性关节炎间歇性发作。样受体是先天免疫系统中模式识别受体的一种。痛风性关节炎是由于过饱和的尿酸钠晶体在血液中析出,并与
2、巨噬细胞产生作用,导致中性粒细胞的趋化、聚集,从而激活 信号通路,释放、等炎性因子和蛋白酶,导致痛风性关节炎的发生、发展。该文以痛风及 信号通路为主线,综述了 信号通路与痛风的相关性以及以该信号通路为靶点的治疗方法。关键词 痛风;尿酸钠晶体;炎症;信号通路 中图分类号 文献标识码 文章编号 ():,()()(),()(),(),;痛风是由于血尿酸浓度升高,尿酸钠(,)晶体沉积在关节、肌腱及其周围软组织中,从而导致炎症性关节炎间歇性发作。如不及时治疗,可能导致不可逆的关节损伤、慢性炎症及关节畸形。除了改变饮食和生活方式外,痛风的药物治疗还包括抗炎和降低尿酸盐的药物。该病有显著的性别差异,女性发病
3、率显著低于男性。痛风在全世界的发病率呈升高趋势。据国外文献统计,痛风患病率为 ,年我国痛风患病率约为 。痛风急性发作期的一系列临床表现,是由沉积的 晶体的先天免疫反应引起的。样受体(,)是模式识别受体(,),是先天免疫系统中的一种。有研究表明,痛风性关节炎是由于过饱和的 晶体在血液中析出,并与巨噬细胞产生作用,诱导中性粒细胞聚集、趋化,大量中性粒细胞进入滑膜和关节液,吞噬 晶体后引起脱颗粒、溶酶体和细胞膜的溶解、白细胞募集以及炎症介质的进一步释放,激活 信号通路,形成了正反馈循环,使炎症级联放大。本文以痛风及 信号通路为主线,综述了 信号通路与痛风的相关性及以此信号通路为靶点的治疗方法。,痛风
4、的发病机制痛风的主要病因包括尿酸的产生增加或排泄减少,产生增加主要是由遗传原因或与嘌呤代谢有关的酶缺陷引起;排泄减少主要与已发现的几种尿酸转运体有关,如尿酸转运体通道、尿阴离子交换器和有机阴离子家族成员。此外,痛风的发生常与其他疾病相关,如高血压、肥胖、心血管疾病、糖尿病、血脂异常、慢性肾脏疾病。当血清尿酸水平超过一定浓度,尿酸就会析出并形成 结晶在关节等部位沉积,从而导致关节周围的炎症反应,最终导致痛风急性发作。痛风发病机制主要是两种:一是通过 信号通路,二是通过调控 样受体家族 结构域(,)炎症小体组装机制。晶体是一种损伤相关分子,目前大多研究发现痛风发作可能与 晶体沉积关节刺激机体免疫系
5、统而导致的炎症反应密切相关。信号通路是目前研究较多的。此通路调控白介素(,)、肿瘤坏死因子(,)等炎性因子的产生,并在痛风发病过程中起重要作用。的定义、结构、功能 是 家族,在发生感染和细胞损伤的免疫反应中发挥核心作用。它们最先在果蝇中被发现,目前 在人类中发现有 种(),小鼠中发现有 种(和、)。是一种型跨膜蛋白,其结构由胞外区、跨膜区、胞浆区三个部分组成。胞外区含有富含亮氨酸的重复序列,具有马蹄形结构,可识别各种配体;胞浆区为 受体结构域(,),可激活下游信号通路。存在于所有先天免疫细胞上,如巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等,能够识别外部病原体上的病原相关分
6、子模式和内部损伤相关分子模式。几乎所有生物都编码不同的,、表达于细胞膜上,主要识别脂质、脂蛋白等微生物膜成分,如 主要识别脂多糖(,)并在质膜上转导 信号,它检测微生物细胞表面成分;可识别鞭毛蛋白;、和 检测细菌脂蛋白;、和 位于细胞质中,仅在内质网、溶酶体和内溶酶体等细胞内小泡中表达,具有识别微生物核酸,如 特异性检测双链()等核酸,和 可识别单链;是含有双链 的未甲基化寡核苷酸,而 识别细菌核糖体。通过与其配体的作用而被激活,产生炎性细胞因子、趋化因子等。此外,参与抗原呈递细胞的成熟和分化,从而将先天免疫反应和获得性免疫反应联系起来。已报道 基因在免疫组织(如脾、胸腺、淋巴结)和非免疫组织
7、(骨骼肌、脑、肺、肠和胰腺等)以及所有天然免疫细胞和获得性免疫细胞上表达。信号转导通路 在被如、和 等配体激活后,的细胞质 结构域募集信号转导接头的 形成复合物,激活下游各种激酶、,进而导致 受体相关因子(,)被募集和激活,激活 抑制因子激酶复合物(,)、。还通过非 依赖途径,募集 和 形成复合物,激活,进而激活、结合激酶。两者最终导致 被激活,启动前炎性 的表达。产生炎症级联反应,生成如、等细胞炎症因子。信号转导通路与痛风的相关性 信号转导通路相关基因的研究 在痛风的发病过程中,虽然痛风的许多炎性介质已被识别,但仅有 个等位基因与统计学上有显著的遗传关联,其中与 信号转导通路相关的基因主要包
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