SULF1作为特发性肺纤维化与肺腺癌共同基因的鉴定及其生物学功能分析.pdf
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1、669中国肺癌杂志2023年9月第26卷第9期Chin J Lung Cancer,September 2023,Vol.26,No.9 临 床 研究SULF1作为特发性肺纤维化与肺腺癌共同基因的鉴定及其生物学功能分析王俊轶 鲁璐 何翔 马丽娟 陈涛 李国平 于海杰【摘要】背景和目的 特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种原因不明的慢性、进行性、间质性肺疾病,确诊后中位生存期为3-5年。IPF与肺癌风险增加有关。因此,探索IPF和肺腺癌的关键共同致病基因和分子通路,对开发IPF合并肺腺癌的新治疗手段和个性化精准治疗策略的制定具有重要意义。方法
2、 利用基因表达综合(Gene Expression Omnibus,GEO)数据库中公开的IPF和肺腺癌基因表达数据集进行生物信息学分析。使用加权基因共表达网络分析识别涉及两种疾病进程的共同基因,进而功能富集分析。随后,联合额外数据集鉴定两种疾病的核心共同基因。并通过癌症基因组图谱计划(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库和单细胞RNA测序数据集,分析核心共同基因与患者预后的关系,并评估其在肺腺癌中的表达模式、临床相关性、遗传特征和免疫相关功能。最后通过药物数据库筛选出相关的潜在治疗药物。结果 两者之间有529个共同致病基因。其中,SULF1作为核心共同致病基因与患
3、者预后不良相关,其在肺腺癌组织中的表达水平显著升高,同时与高突变频率、显著基因组异质性以及抑制性免疫微环境相关。随后的单细胞分析发现SULF1高表达主要源于肿瘤相关成纤维细胞。SULF1表达与肿瘤药物敏感性变化相关,并筛选出与靶向SULF1高表达成纤维细胞相关的潜在小分子药物。结论 本研究鉴别出IPF和肺腺癌之间的共同分子途径和核心基因,其中SULF1可能作为两种疾病的潜在生物标志物和治疗靶点。【关键词】肺肿瘤;特发性肺纤维化;加权基因共表达网络分析;SULF1;单细胞转录组学分析Identification of SULF1 as a Shared Gene in Idiopathic Pu
4、lmonary Fibrosisand Lung Adenocarcinoma Junyi WANG1,2,Lu LU1,Xiang HE2,Lijuan MA1,Tao CHEN3,4,Guoping LI2,Haijie YU11Dr.Nehers Biophysics Laboratory for Innovative Drug Discovery,State Key Laboratory of Quality Research in Chinese Medicine,Macau University of Science and Technology,Macau 999078,Chin
5、a;2Department of Pulmonary and Critical Care Medicine,Chengdu Institute of Respiratory Health,The Third Peoples Hospital of Chengdu(The Second Clinical Medical College of Chongqing Medical University in Chengdu),Chengdu 610031,China;3State Key Laboratory of Respiratory Disease,National Center ofResp
6、iratory Medicine,The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangzhou 510000,China;4Department of Respiratory Medicine,Peoples Hospital of Yangjiang,Yangjiang 529500,China Junyi WANG and Lu LU contributed equally to this paper.Corresponding author:Haijie YU,E-mail:hjyumust.edu.mo【
7、Abstract】Background and objective Idiopathic pulmonary fibrosis(IPF)is an idiopathic chronic,progressive interstitial lung disease with a diagnosed median survival of 3-5 years.IPF is associated with an increased risk of lung cancer.Therefore,exploring the shared pathogenic genes and molecular pathw
8、ays between IPF and lung adenocarcinoma(LUAD)holds significant importance for the development of novel therapeutic approaches and personalized precision treatment DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2023.101.25本研究受国家自然科学基金项目(No.82200079)、澳门科学技术发展基金项目(No.0062/2021/A2、No.002/2023/ALC)、四川省自然科学基金项目(No.2022NSFS
9、C1324)、四川省医学科研课题项目(No.Q21061)、成都市医学科研课题项目(No.2022194)和阳江市人民医院高水平项目(No.G2021001)资助王俊轶和鲁璐为共同第一作者作者单位:999078 澳门,澳门科技大学中药质量研究国家重点实验室 埃尔文内尔博士生物物理与创新药物实验室(王俊轶,鲁璐,马丽娟,于海杰);610031 成都,成都市第三人民医院(重庆医科大学附属成都第二临床学院)呼吸与危重症医学科(王俊轶,何翔,李国平);510000 广州,广州医科大学第一附属医院,呼吸疾病国家重点实验室(陈涛);529500 阳江,阳江市人民医院呼吸内科(陈涛)(通信作者:于海杰,E-
10、mail:hjyumust.edu.mo)670中国肺癌杂志2023年9月第26卷第9期Chin J Lung Cancer,September 2023,Vol.26,No.9strategies for IPF combined with lung cancer.Methods Bioinformatics analysis was conducted using publicly available gene expression datasets of IPF and LUAD from the Gene Expression Omnibus(GEO)database.Weighted
11、 gene co-expression network analysis was employed to identify common genes involved in the progression of both diseases,followed by func-tional enrichment analysis.Subsequently,additional datasets were used to pinpoint the core shared genes between the two diseases.The relationship between core shar
12、ed genes and prognosis,as well as their expression patterns,clinical relevance,genetic characteristics,and immune-related functions in LUAD,were analyzed using The Cancer Genome Atlas(TCGA)database and single-cell RNA sequencing datasets.Finally,potential therapeutic drugs related to the identified
13、genes were screened through drug databases.Results A total of 529 shared genes between IPF and LUAD were identified.Among them,SULF1 emerged as a core shared gene associated with poor prognosis.It exhibited significantly elevated expression levels in LUAD tissues,concomitant with high mutation rates
14、,genomic heterogeneity,and an immunosuppressive microen-vironment.Subsequent single-cell RNA-seq analysis revealed that the high expression of SULF1 primarily originated from tumor-associated fibroblasts.This study further demonstrated an association between SULF1 expression and tumor drug sensitivi
15、ty,and it identified potential small-molecule drugs targeting SULF1 highly expressed fibroblasts.Conclusions This study identified a set of shared molecular pathways and core genes between IPF and LUAD.Notably,SULF1 may serve as a potential immune-related biomarker and therapeutic target for both di
16、seases.【Key words】Lung neoplasms;Idiopathic pulmonary fibrosis;Weighted gene co-expression network analysis;SULF1;Single-cell RNA sequencing 【Copyright statement】Copyright 2023,Chinese Journal of Lung Cancer.This study was supported by the grants from National Natural Science Foundation of China(No.
17、82200079)(to Junyi WANG),Macau Science and Technology Development Fund,Macau,China(No.0062/2021/A2,No.002/2023/ALC)(Both to Haijie YU),Natural Science Foundation of Sichuan(No.2022NSFSC1324)(to Junyi WANG),Sichuan Medical Association(No.Q21061)(to Junyi WANG)and Health Commission of Chengdu(No.20221
18、94)(to Junyi WANG)and High-level project of Peoples Hospital of Yangjiang(No.G2021001)(to Tao CHEN).特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种原因不明的慢性、进行性间质性肺疾病。在特发性间质性肺炎中,IPF发病率最高,且仍在攀升1。IPF患者的生活质量显著下降,预后差,中位生存时间为3-5年2,3。IPF的典型临床病理特征为肺成纤维细胞活化,细胞外基质(extracellular matrix,ECM)过度积累,进而导致肺结构的不可逆损伤,最终因气
19、体交换障碍而引起呼吸衰竭。更令人担忧的是,IPF与患肺癌的风险增加相关。IPF患者肺癌风险相较正常人群增高5倍4。流行病学数据5显示IPF患者肺癌的发病率介于3%-22%,极端情况下甚至超过50%。值得注意的是,IPF患者的肺肿瘤往往首先出现在纤维化区域,推测这两种疾病之间可能存在共同的致病机制和分子通路。同时,与非IPF相关的肺癌相比,IPF相关肺癌在组织学分布和免疫组化特征上均表现出明显不同4,引发了关于如何更有效地治疗和管理IPF合并肺癌患者的思考。因此,揭示IPF和肺肿瘤之间的共同致病机制,并由此探索潜在靶向分子,可使我们更好地理解IPF增加肺癌风险的分子机制,掌握IPF的演进和转归,
20、对IPF基础上肺肿瘤新治疗手段的开发和个性化精准治疗策略的制定具有重要意义。1 资料与方法1.1 数据收集和处理 IPF(GSE150910、GSE53845和GSE32537)和肺腺癌(lung adenocarcinoma,LUAD)(GSE32863和GSE68465)数据集从基因表达综合(Gene Expression Omnibus,GEO)数据库(http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)获取。其中,GSE150910数据集包括103例IPF和103例对照肺组织的RNA测序数据。GSE53845数据集包含40例IPF患者和8例对照组织的基因表达芯片数据。GSE
21、32537包括119例IPF和50例对照肺组织的基因表达芯片数据。GSE32863数据集包括58例LUAD样本和58例正常邻近组织样本的RNA测序数据。GSE68465数据集包含433例LUAD样本和19例对照组织的基因表达芯片数据。此外,我们从Code Ocean平台(https:/ 加权基因共表达网络分析(weighted gene co-expression network analysis,WGCNA)WGCNA是一种广泛应用于分析大规模数据集的方法,可以识别与疾病进展密切相关的一组基因。本研究使用R包“WGCNA”(1.72-1)通过 671中国肺癌杂志2023年9月第26卷第9期C
22、hin J Lung Cancer,September 2023,Vol.26,No.9hclust()聚类,转换邻接矩阵(softPower=4),TOM矩阵TOMsimilarity()、cutreeDynamic()识别动态剪切模块、mergeCloseModules()合并相似模块等构建基因共表达网络7。1.3 鉴定IPF和LUAD之间共享的基因 本研究使用Venny 2.1.0获得模组间的交集基因。随后使用STRING数据库(https:/string-db.org/)构建了蛋白质相互作用(protein-protein interaction,PPI)网络。1.4 功能富集分析 P
23、PI网络的功能富集使用Cytoscape软件ClueGO插件进行,余下差异基因使用R包“clusterProfiler(4.8.3)”8进行富集分析。1.5 差异表达基因分析 主成分分析(principal component analysis,PCA)质控样本后,使用R中的“limma(3.56.2)”包9进行标准化校正和差异表达基因分析。GSE68465中,阈值为|log2 fold change|2和P0.05。而在GSE53845中,为|log2 fold change|1和P0.05。最后利用Venny 2.1.0进行交集分析。1.6 基于基因表达水平值的交互式分析(gene exp
24、ression profiling interactive Analysis,GEPIA)数据库 GEPIA数据库收集了来自癌症基因组图谱计划(The Cancer Genome Atlas,TCGA)和基因型-组织表达(Genotype-Tissue Expression,GTEx)数据集的9736个肿瘤组织和8587个正常组织的RNA测序数据,本研究使用GEPIA数据库1.0版本(http:/gepia.cancer- DIY功能模块评估TCGA-LUAD数据集SULF1的表达。1.7 阿拉巴马大学癌症数据分析(The University of ALabama at Birmingham
25、 CANcer data analysis Portal,UALCAN)数据库 本研究使用UALCAN数据库(http:/ualcan.path.uab.edu/)11(更新于2022-08-16),使用TCGA功能模块分析TCGA转录组学数据集中LUAD的SULF1表达及其与组织类型、性别、年龄、肿瘤分期、淋巴结转移状态、TP53突变状态和启动子甲基化水平等多种临床病理参数的关联。使用Proteomics功能模块分析临床蛋白质组肿瘤分析协作组(Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium,CPTAC)数据集中LUAD的SULF1蛋白表达。1.8 K
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