CAR-T治疗多发性骨髓瘤的临床试验中方案偏离情况及影响因素分析.pdf
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1、中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生 49 CAR-T 治疗多发性骨髓瘤的临床试验中方案偏离情况及影响因素分析 伍东明 石兴民 西安交通大学公共卫生学院,陕西 西安 710000 摘要:摘要:目的 对 CAR-T 治疗多发性骨髓瘤临床试验中发生方案偏离(protocol deviation,PD)的影响因素分析,探讨各因素对不同类型方案偏离的影响,提出解决措施,提高试验数据的质量。方法 收集 2020-2022 年该项临床试验中 114 名受试者发生的所有重要及次要的方案偏离共计 1586 条,影响因素按照 SMO(Site Management Organization)、客观条件、申办方、
2、受试者、研究团队等分类,进行比较分析。结果 2020-2022 年该临床试验前四类(研究流程/访视未做、研究流程/访视超窗、研究流程/访视操作不规范、临床样本相关)方案偏离共计 1401条;其中研究团队因素引起的方案偏离次数最多(645 次,46%),与客观条件引起的方案偏离次数其次(319 次,22.8%);对影响因素进行亚分类,其中研究团队中,研究医生因素引起的最多(370 次,57.36%);客观条件中,医院设备因素引起的最多(143 次,44.14%);各因素分组比较方案偏离发生的次数统计学差异显著。结论 CAR-T 临床试验中的安全性评价是其上市前的重要评估内容,方案偏离的发生对试验
3、数据及受试者安全性都存在一定影响,研究团队的合理分工及时间精力管理,提高受试者依从性,制定可操作的临床试验方案,选择合格的 CRC、提高 CRA 日常监查质量都是减少方案偏离发生的有效手段,可全面提高临床试验的质量。关键词:关键词:CAR-T 治疗;安全性;临床试验 中图分类号:中图分类号:R714 CAR-T 新药上市的前提是有良好的安全性和有效性,受试者在回输 CAR-T 后,收集有关的药物安全性的各项指标尤其重要,这对及时发现 CAR-T 对受试者健康的影响,发现药物不良反应,为其他同类 CAR-T 试验提供安全性数据支持,以及上市后保障患者安全用药有深远意义。临床试验方案偏离,是指在临
4、床试验过程中未能按照方案要求进行安全性指标、主要疗效性指标或关键的次要疗效指标的监查,从而对研究的科学性、安全性产生影响。研究发现,在 CAR-T 治疗骨髓瘤的临床试验中,影响方案偏离发生的因素有受试者、研究团队、申办方、客观因素、SMO、物流公司等。本文探讨这些因素对 CAR-T 临床试验中方案偏离的影响程度,提出改进措施,提高试验质量。1 资料与方法 1.1 资料收集与统计 对 2020-2022 年一项 CAR-T 治疗骨髓瘤的注册类临床试验进行质量自查,自查标准根据 药物临床试验数据现场核查要点 2015 年第 228 号、药物注册管理办法2020 年第 27 号和药物临床试验质量管理
5、规范2020 年第 57 号1,该临床试验中发生重要及次要的方案偏离共 1586 次,按照方案偏离的类型分为研究流程/操作未做、研究流程/操作超窗、研究流程/操作不规范、临床样本相关的方案违背情况、研究药物依从性(包含试验药物及清淋预处理药物)、安全事件(严重不良事件 SAE 及特殊关注事件 AESI)报告、合并用药/伴随用药、知情同意书、受试者入选排除标准等类别;根据影响因素主要分为研究团队、SMO、客观条件、申办方、受试者等;对各主要影响因素进行亚分类并收集相应数据进行统计分析。1.2 统计学方法 采用 SPSS 27.0 进行统计分析,计数资料采用百分数表示,组间率的比较采用卡方检验,以
6、 a=0.05 为检验水准,P0.05 为差异具有统计学意义。2 结果 2.1 各类型方案偏离数量及构成比 2020-2022 年该项临床试验中 114 名受试者发生的所有重要及次要的方案偏离共计 1586 条,其中研究 中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生 50 流程/操作未做发生次数最多(536 次,33.8%);临床样本相关的方案违背其次(516 次,32.53%);研究流程/操作超窗的方案偏离为第三(253 次,15.95%);研究流程/操作不规范第四(97 次,6.12%);其余类型的方案偏离类占比均在 5%以下(见表 1)。2.2 前四类高发方案偏离的影响因素比较 在研究访视/流程
7、未做类型的方案偏离中由研究团队引起(353 次,65.9%)最多;在生物样本相关类型的方案偏离中由研究团队引起(196 次,38.1%)最多;研究访视/流程超窗类型的方案偏离中由申办方引起(128 次,50.6%)最多;研究流程/操作不规范的方案偏离中由研究团队引起(55 次,56.7%)最多。方案偏离各影响因素统计学差异显著(P=0.000)(表 2)。由研究团队引起的临床样本相关的方案偏离有表 1 各类型方案偏离数量构成比 方案偏离类型 次数 占比(%)研究流程/操作未做 536 33.80%临床样本相关的方案违背情况 516 32.53%研究流程/操作超窗 253 15.95%研究流程/
8、操作不规范 97 6.12%研究药物依从性(清淋预处理药物)67 4.22%其它 37 2.33%安全性事件报告 32 2.02%合并用药/伴随治疗 23 1.45%研究药物依从性(CAR-T)9 0.57%知情同意书 6 0.38%入选排除标准 4 0.25%清淋给药标准 3 0.19%单采标准 2 0.13%受试者出组或退 1 0.06%表 2 分析比较该临床试验中方案偏离的各影响因素 影响因素 2020 年-2021 年前 4 类高发 PD 数据(n=1401)总计(%)卡方值 P 值 研究流程/操作未做(n=536)占比(%)临床样本相关的方案违背情况(n=515)占比(%)研究流程/
9、操作超窗(n=253)占比(%)研究流程/操作不规范情况(n=97)占比(%)SMO 1 0.2%160 31.1%0 0.0%5 5.2%166(11.8%)1030.949 0.001 客观条件 122 22.8%140 27.2%55 21.7%2 2.1%319(22.8%)申办方 5 0.9%0 0.0%128 50.6%5 5.2%138(9.9%)受试者 48 9.0%3 0.6%28 11.1%30 30.9%109(7.8%)物流公司 4 0.7%16 3.1%0 0.0%0 0.0%20(1.4%)研究团队 353 65.9%196 38.1%41 16.2%55 56.7
10、%645(46.0%)中心实验室 3 0.6%0 0.0%1 0.4%0 0.0%4(0.3%)中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生 51 196 次,分析发现研究团队中包含研究医生、研究护士、单采护士三个主要亚组因素对方案偏离产生的影响较大,将在 2.3 章节展开亚组分析讨论。由 SMO 引起的方案偏离中,临床样本相关的最多160 次,分析发现 SMO 的研究协调员(Clinical Research Coordinator,CRC)频繁更换,在新旧 CRC交接时,容易出现接任 CRC 对试验流程不熟悉的情况最多。由客观条件引起的方案偏离中,临床样本相关的最多,有 140 次,分析发现主要是
11、由于医院检验科及医院设备引起的。由申办方引起的方案偏离中,研究流程/操作超窗最多,有 128 次,分析发现申办方在与研究中心沟通时,未及时将方案版本变更后的正式生效启用时间通知研究中心导致的。在高发的四类方案偏离中,由受试者引起的方案偏离次数 109 次,占比 7.8%。除去交通管制的影响以外,患者因为自身原因导致的未及时回到研究医院进行随访的情况占绝大多数。2.3 前四类高发方案偏离的各影响因素亚组分析 前四类高发 PD 按照研究团队、客观条件及申办方各子因素,共分析 1102 条方案偏离,分组比较方案偏离发生次数统计学意义差异显著(Table 3)。2.3.1 研究团队亚组分析 由研究团队
12、相关因素引起方案偏离可根据单采护士、研究护士、研究医生分为三个亚组,统计发现由研究医生引起方案偏离发生的次数最多(370 次,57.36%),其次是由研究护士引起的方案偏离(268 次,41.55%),最后是单采护士(7 次,1.09%)这三组间统计学差异显著(P0.001)分析发现,研究访视/流程未做,研究医生引起 305次方案偏离,研究医生不熟悉研究方案未及时通知受试者返回医院访视,要兼顾日常病床管理,也让研究医生分身乏力,奔波忙于多种紧急的临床工作事务而无暇兼顾到参与临床试验的受试者是主要原因。临床样本相关的偏离情况,由研究护士引起 195 次 研究护士因不熟悉中心实验室操作手册要求,对
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