整合素α2的研究进展.pdf
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1、文章编号()整合素 的研究进展汪泽琪,郑吉吉,梁兰伶,吴家媛(遵义医科大学附属口腔医院牙体牙髓科,贵州 遵义)摘要 整合素()是细胞胞膜表面重要的黏附分子家族成员之一,具备细胞与胞外基质、细胞与细胞之间的双向信号介导作用。其亚基 具有明显的促进细胞黏附、抑制血管生成作用和良好的成骨诱导能力。本文对 在细胞生物学性能、干细胞干性维持及分化、血管生成调节等方面的作用及其相应机制进行文献综述。关键词;细胞功能调控;组织工程;靶向治疗中图分类号 文献标识码 基金项目:国家自然科学基金项目()通信作者:吴家媛,:整合素(,)是一种位于细胞膜表面的、由 和 两个亚基构成的跨膜受体蛋白,具备一个外结构域、一
2、个跨膜区和一个细胞质尾。当被激活时,它们通过下游效应蛋白将生化信号转导到细胞内,或者将信号由内向外传递。不同 异二聚体之间的差异包括配体特异性和它们在特定细胞类型和组织中的丰度。其对细胞的生长、增殖、迁移、凋亡、分化等方面起着重要的调控作用。当表皮细胞的胞膜上发生 缺失时,细胞的屏障功能将 受 损,从 而 导 致 皮 肤 更 易 起 疱。()属于 家族的重要成员之一,与 家族中的 亚基结合形成跨膜异二聚体以发挥作用。现有研究表明,在促进细胞黏附、诱导血小板聚集、抑制血管生成和成骨诱导方面有着重要作用。的结构通过 亚基序列的系统发育分析发现:早期的 基因按照是否具备型结构域经过两条进化途径可形成
3、可分进化为两个亚家族,即的 亚基家族和非 的 亚基家族,前者包括、和 共 种 亚基,后者则包括了另外 种、和。由位于 号染色体上的 基因编码,全长 个氨基酸;的基因座在 的下游 个碱基处,二者的基因位点一同被视为人类基因组内最接近 编码的基因。只与 形成异二聚体以发挥作用,产生 受体,而 亚基则可以与其他至少 种不同的 亚基形成异二聚体。亚基在 的胞外部分存在一个高度保守的配体结合区域,称为型结构域。该区域是一个自主折叠域,包含大概 个氨基酸,主要与胶原蛋白以及层粘连蛋白发生特异性结合。在结构和配体结合方面与其他结构域 有许多相似之处,包括对 的依赖性和 可增强 功能的表达,其原因在于结构域当
4、中包含一个保守的阳离子结合位点,即金属离子依赖的黏附位点(,),且 基序对胶原蛋白识别也至关重要。在结构域内,氨基酸 与氨基酸 形成盐桥,从而使 的结构域保持闭合构象。活化后的 结构域的晶体结构 可与胶原蛋白中甘氨酸苯丙氨酸羟脯氨酸甘氨酸谷氨酸精氨酸(,)多肽结合,表现形式为两个区域结合在一个单独的三螺旋结构。相关信号通路 连接着细胞外基质(,)和细胞内肌动蛋白,能调节细胞骨架结构和细胞运动。组分的外部配体激活 后通过局部黏附复合物进一步诱导发生信号级联,从而使细胞发生增殖、分化。在调节细胞迁移、增殖和活性方面,均发挥着独特的作用,其胞质结构域参与介导了 丝裂原活化蛋白激酶()途径的激活以及迁
5、移表型。将成纤维细胞置于三维胶原凝胶中培养时发现,胞质结构可介导激活 激酶,进而导致 介导的相关胶原基因表达也上调。另有研究发现:在缺乏生长因子的情况下,介导了胶原蛋白口腔生物医学 年 月(第 卷第 期),促进恶性 淋巴细胞存活的过程,并证实了 促进恶性 细胞迁移主要通过 信号通路;在表达全长 亚单位的乳腺上皮细胞中,组成性活性小 蛋白 的表达增强了 激酶的磷酸化和迁移。、磷脂酰肌醇三羟基激酶(,)和 哺 乳 动 物 雷 帕 霉 素 靶 蛋 白(,)为一类与细胞增殖关系密切的蛋白激酶,和 将信号传递至下游分子,以达到对细胞增殖及分化等方面的调控作用。有学者在通过静磁场激活 蛋白激酶(,)信号通
6、路以增强人脂肪源间充质干细胞增殖率研究中发现:的升高为该细胞反应的发生提供了前提。蛋白丝氨酸 苏氨酸磷酸酶(,)是多种细胞信号通路的主要调节者。曾有研究表明,人成骨肉瘤细胞中胶原诱导的 激活以及由此导致的 和糖原合 成 酶 激 酶 (,)的去磷酸化具有 依赖性,提示 与 的相互作用有可能显著增加 的信号活动范围。上述结果表明,除受到经典 信号通路的调控之外,还与其他通路密切相关,对这些信号通路进行深入研究将有助于更清楚的了解 在各种细胞类型中的具体作用。的生物学功能 参与细胞功能调控、免疫球蛋白超家族、黏附素、细胞黏附分子和归巢受体是介导细胞与细胞间黏附的五种主要受体蛋白。其中,在维持细胞骨架
7、网状结构稳定、与胞外基质间进行信号介导方面起着重要作用。能通过增强角质的成熟从而促进细胞之间的黏附。就机制而言,有学者发现 在角质细胞的黏附过程中,非受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸磷酸酶的活性双双被抑制,进而使得细胞分裂周期蛋白鸟嘌呤核苷酸解离抑制剂(,)相互作用增强,从而稳定相邻上皮细胞之间的连接。白细胞迁移的最佳速率发生于 表达的中等水平或配体的中间浓度,改变这些浓度能相应改变细胞的迁移速率。利用 的单克隆抗体可抑制细胞的迁移与附着能力;若胞膜表面发生 的缺失将削弱该细胞的增殖、迁移能力,并损伤其屏障功能,例如表皮细胞上发生 的缺失时,皮肤更易起疱。不仅可促进各种细胞和 的黏附,还可以影响成
8、骨细胞以及人骨髓间充质干细胞等干细胞的 生 物 学 性 能。如 的 高 表 达 可 活 化 通路从而促进人骨髓间充质干细胞的增殖及成骨能力,是老年骨质疏松患者成骨过程的关键环节。有研究表明,定位于人主动脉血管平滑肌细胞胞核上的 通过 局部黏着斑激酶(,)信号通路促进细胞的增殖、迁移等能力,在这一过程中,可从多个层面对 进行调控,主要包括通过类增强子效应促进 的转录,或与 基因组互补区 序列直接结合以上调其转录活性,甚至还可通过增加 基因位点的 的组蛋白修饰,进而促进其转录。以上研究均表明 可促进细胞的黏附、增殖与迁移。但 在不同细胞类型中发挥作用的机制尚待进一步探索。在干细胞干性维持及分化中的
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