孕烷X受体在中枢神经系统中的功能研究进展.pdf
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1、DOI:10.16605/ki.1007-7847.2022.08.0182孕烷 X 受体在中枢神经系统中的功能研究进展收稿日期:2022-08-05;修回日期:2022-10-17;网络首发日期:2023-02-10基金项目:辽宁省自然科学基金面上项目(2022-MS-326);辽宁省教育厅科学研究经费项目(LZ2020023);大连市高层次人才创新支持计划“青年科技之星”项目(2019RQ116);大连医科大学本科创新人才培养教学改革项目(111806010321)作者简介:李成杰(1998),男,辽宁丹东人,学生;*通信作者:栾志琳(1984),女,辽宁大连人,博士,副教授,主要从事核受
2、体在重大代谢性疾病中的功能研究,E-mail:。李成杰1,2,罗易杨1,2,吕烨1,2,栾志琳1*(1.大连医科大学 医学科学研究院,中国辽宁 大连 116044;2.大连医科大学附属第一医院,中国辽宁 大连 116011)摘要:孕烷 X 受体(pregnane X receptor,PXR)是核受体超家族的成员之一,其本质是配体激活型转录因子。PXR 高表达于肝脏和肠道,在肾脏和脑等器官也有表达。自发现以来,PXR 就被公认为是外源物质和内源物质的感受器,在激活状态下,可以调节药物代谢酶、转运蛋白和其他代谢相关蛋白质的表达,从而起到解毒等作用。由于 PXR 高表达于肝脏和肠道,所以其在消化系
3、统的功能被大量研究报道。近年来,随着 PXR 在越来越多的脑区被检测到,其在中枢神经系统中的生理和病生理功能被广泛关注。本文主要就 PXR 在中枢神经系统的表达谱、在血脑屏障中的功能,以及其与神经疾病和神经毒性的关系,与行为学的相关性等进行综述。上述内容一方面可指导临床合理用药,另一方面可拓展科研工作者新药研发的思路;同时,也为未来 PXR 在中枢神经系统中功能的进一步研究提供了理论基础和方法思路。关键词:孕烷 X 受体(PXR);中枢神经系统;血脑屏障;神经疾病;神经毒性;行为学中图分类号:Q42,R741文献标志码:A文章编号:1007-7847(2023)04-0305-11Resear
4、ch Progress on Role of Pregnane X Receptor in CentralNervous SystemLI Chengjie1,2,LUO Yiyang1,2,L譈 Ye1,2,LUAN Zhilin1*(1.Advanced Institute for Medical Sciences,Dalian Medical University,Dalian 116044,Liaoning,China;2.The First AffiliatedHospital,Dalian Medical University,Dalian 116011,Liaoning,Chin
5、a)Abstract:As a member of the nuclear receptor superfamily,pregnane X receptor(PXR)is a ligand-activatedtranscription factor.It is highly expressed in liver and intestine,as well as in kidney,brain and other organs.Since its discovery,PXR has been recognized as a sensor for exogenous and endogenous
6、substances.In theactivated state,it can regulate the expression of drug-metabolizing enzymes,transporters,and other metabo-lism-related proteins to exert detoxification effects.Its functions in the digestive system have been intensivelyexplored due to its high expression in liver and intestine.In re
7、cent years,with the detection of PXR in moreand more brain regions,its physiological and pathophysiological functions in the central nervous system haveattracted much attention.This review summarized the expression profile of PXR in the central nervous sys-tem,its role in the blood-brain barrier,its
8、 relationship with neurological diseases and neurotoxicity,and itscorrelation with the behavioral science.The summary may provide guidance on clinical medication and newideas for drug development,and also be beneficial for future research on PXR functions in the central ner-vous system.Key words:pre
9、gnane X receptor(PXR);central nervous system;blood-brain barrier;neurological disease;neurotoxicity;behavioral science(Life Science Research,2023,27(4):305-315)第 27 卷 第 4 期生命科学研究灾燥造援27 晕燥援4圆园23 年 8 月蕴蚤枣藻 杂糟蚤藻灶糟藻 砸藻泽藻葬则糟澡Aug.圆园23窑 细胞与生理学 窑生命科学研究圆园23 年核受体(nuclear receptor,NR)是一个转录因子超家族,其成员参与调节众多生理过程,如
10、代谢、生殖、炎症和昼夜节律等。核受体可感知代谢产物水平的变化,以驱动其下游靶基因进行差异表达,从而发挥不同的生理功能1。大多数核受体都具有相同的特征性结构域,包括 N 末端结构域(N-ter-minal domain,NTD)、高度保守的 DNA 结合域(DNAbinding domain,DBD)、铰链区以及可以与激动剂或抑制剂结合的 C 末端配体结合域(ligand bindingdomain,LBD),其中 NTD 包含非配体依赖性活化功能区 1(activation function 1,AF-1),LBD 包含配体依赖性活化功能区 2(activation function 2,AF
11、-2)2。核受体可以通过与配体结合而被激活或抑制,进而发挥作用。配体可分为内源性物质和外源性物质,内源性物质包括激素和维生素等,外源性物质包括抗生素和肠道细菌的代谢产物等3。迄今为止,核受体在人类已被发现有 48 个成员,在小鼠有 49 个成员,在大鼠有 47 个成员4。根据其生理配体和潜在功能,核受体可大致分为 3 个亚型:第一类是内分泌受体,它们是脂溶性激素和维生素的高亲和力受体;第二类是领养孤儿受体,它们最初因为序列与内分泌受体具有一定的同源性而被发现,由于相应的配体不被人所知,所以被称为孤儿受体,但随着配体的发现它们被“去孤儿化”;第三类是真正孤儿受体,它们的天然或合成配体尚未被发现,
12、甚至它们可能没有相对应的配体5。孕烷 X 受体(pregnane X receptor,PXR)是核受体第 1 亚家族第玉组 2 号成员,所以也被命名为 NR1I26。最初人们发现,PXR 可以在外源性有害物质的激活下促进一些酶和转运蛋白的表达,而这些酶与转运蛋白又可以促进有害物质的代谢和排出,因此 PXR 被认为具有解毒功能,也被称为外源物质感受器7。但随着研究的深入,PXR 更多的功能被揭示。比如:PXR 可以调节肝脏中葡萄糖和脂质等内源性物质的代谢,并影响全身的代谢稳态8;PXR 的激活可以抑制核因子 资B(nu-clear factor-kappa B,NF-资B)靶基因的表达,减少炎
13、症因子的释放,从而发挥抗炎效应9。近年研究表明,PXR 被其激动剂活化后可以和叉头盒 O 类蛋白(forkhead box protein O,FOXO)相互作用,下调细胞周期抑制基因的表达,从而促进细胞增殖10。以上提及的 PXR 功能均是在肝脏或肠道发现的,由于近年来 PXR 在不同物种的多种神经结构中被广泛发现,且都发挥了既重要又多样的生理和病生理功能,所以本文将根据 PXR 在脑组织的最新研究总结其在中枢神经系统的功能。1PXR 概述PXR 因能被类固醇分子激活而又被称为类固醇和外源性受体(steroid and xenobiotic receptor,SXR)6。1998 年,研究人
14、员发现了一种新的核受体,并在公共表达序列标签(expressed sequence tag,EST)数据库进行了一系列序列检索,最后关注到了一个来自于小鼠肝脏 cDNA 文库的克隆片段,它与很多核受体的 LBD 具有同源性,根据这部分序列信息,小鼠 PXR(mPXR)的 cDNA 首次被克隆11。随后,人 PXR(hPXR)的 cDNA 也被克隆12。在人体内,PXR 主要在肝脏、小肠和结肠表达,肾脏、肾上腺和脑等器官也有少量表达13。和大部分核受体一样,PXR 包括 AF-1、高度保守的DBD、相对较短的铰链区、LBD 其他部分和 AF-2(图 1A)。其中,DBD 包含两个锌指结构和一个核
15、定位序列(nuclear localization sequence,NLS)。PXR可以通过锌指结构与维甲酸 X 受体(retinoid Xreceptor,RXR)组成异二聚体,进而与特异的 DNA反应元件相结合14。PXR 蛋白 LBD 中大且灵活的配体结合口袋使它能够与众多不同结构的内源性和外源性配体结合,受体的空腔主要是疏水的,但有 8 个极性的残基分布在结合口袋表面,这也在一定程度上反映了与之结合配体的特征,这些配体通常是具有少量极性基团的亲脂化合物14-15。PXR 的配体繁多复杂,主要可以分为内源性配体和外源性配体。内源性配体主要包括激素、激素代谢物和胆汁酸等,外源性配体主要包
16、括合成药物、自然产物、环境化学制品和微生物代谢物等。其中,合成药物又包括抗生素利福平、抗癌化疗药、糖皮质激素类药物地塞米松、降胆固醇他汀类药物、钙通道阻滞剂和巴比妥类药物等16-18。另外,PXR 的配体显示出物种差异性,这是因为不同物种 PXR 的 LBD 同源性较低17,19(图 1B)。PXR 可通过直接与配体结合的方式被激活或抑制。在小鼠肝脏细胞中,PXR 主要位于细胞质,并与热休克蛋白 90(heat shock protein 90,HSP90)和胞质组成型雄甾烷受体(constitutive androstanereceptor,CAR)驻留蛋白(cytoplasmic CAR
17、reten-tion protein,CCRP)形成复合物,在配体与 PXR 结合后,PXR 从蛋白质复合物中分离并依赖 NLS 易306第 4 期李成杰等:孕烷 X 受体在中枢神经系统中的功能研究进展图 1PXR 的蛋白质结构与配体依赖性转录活性调控机制示意图(A)PXR 的一般结构。PXR的一般结构包括非配体依赖性活化功能区 1(AF-1)、高度保守的 DNA 结合域(DBD)、相对较短的铰链区以及配体结合域(LBD),LBD还包含配体依赖性活化功能区 2(AF-2);(B)PXR结构域氨基酸序列的同源性比较。在人、兔、小鼠、大鼠中,DBD 高度保守,LBD 差异较大;(C)PXR 经配体
18、激活后参与代谢相关酶和外排性转运蛋白的转录调节。Fig.1The protein structure and regulation mechanism of ligand dependent transcriptional activity of PXR(A)The general structure of PXR.It contains a AF-1 domain,a highly conserved DBD,a relatively short hinge region,and aLBD,and the LBD also contains a AF-2 domain;(B)Comparis
19、on of amino acid sequence homology in PXR structural domains ofseveral vertebrates.The DBD is highly conserved and the LBD varies greatly in sequences of different species;(C)Transcriptio-nal regulation of metabolism-related enzymes and efflux transporters by ligand-activated PXR.位到细胞核20-21。在细胞核,PXR
20、 和 RXR 结合为异二聚体后与位于靶基因 5忆端的启动子区域的生物异源物质效应元件(xenobiotic response ele-ment,XRE)结合,从而启动转录过程22(图 1C)。实际上,在结合配体后,PXR 的 LBD 可发生构象变化,这使得它可以招募共活化因子或共抑制因子,从而促进或抑制靶基因转录23。PXR 也可以通过间接机制被激活或抑制,但具体机制暂时不清楚,可能涉及细胞周期蛋白依赖性激酶信号通路24。除此之外,PXR 的激活还可以被翻译后修饰调节,具体包括泛素化、磷酸化、SUMO 化和乙酰化25。2PXR 在中枢神经系统的表达2.1PXR 在中枢神经系统的表达谱至今,人们
21、在小鼠、大鼠、兔、猪和人类等许多物种的中枢神经系统都检测到 PXR 的表达,而已知的 PXR 在每个物种的表达脑区也不尽相同,主要涉及的脑区有大脑皮质、海马、小脑和毛细血管等13,26-38。表 1 根据目前的研究具体总结了 PXR在不同物种中枢神经系统的表达谱。实际上,从mRNA 表达水平上来说,PXR 在人脑中的表达明显低于肝脏和肠道13。2.2配体对中枢神经系统 PXR 表达的影响当中枢神经系统的细胞暴露于 PXR 的配体后,PXR 不但会被激活或抑制,其表达量往往也会发生改变。表 2 总结了配体对中枢神经系统PXR表达的影响。本文涉及的配体均为 PXR 激活剂,但它们对 PXR 表达的
22、影响却不尽相同。少数实验结果是无明显变化,比如:用地塞米松处理小鼠和用利福平处理猪之后,PXR 在小鼠的血脑屏障和猪的脑膜、大脑皮质、中脑、海马、小脑、脑毛细血管中的表达基本不变32,35。另一些实验结果是下调,比如:小鼠的少突胶质细胞暴露于地塞米松、人脑源性微血管内皮细胞(human brain-derivedmicrovessel endothelial cell,hBDMEC)暴露于 Z-没药甾酮之后,这些细胞内的 PXR 表达量减少39-40。在其他大部分实验中,配体对 PXR 表达的影响是上调。Narang 等41报道,当将大鼠的脑毛细血管内皮细胞暴露于地塞米松一段时间后又置于无地塞
23、米松的条件下培养时,PXR 的表达是先增加而后恢复到对照组水平,这说明地塞米松对 PXR 表达的影响具有可逆性,进一步的研究证明这种影响部分依赖于糖皮质激素受体(glucocorticoid recep-tor,GR)信号通路。另有研究报道,大鼠脑毛细血管内皮细胞暴露于地塞米松、猪脑毛细血管内皮细胞暴露于利福平和贯叶金丝桃素后,PXR 的表达均增加且表现出时间依赖性和浓度依赖性36,42-43。除此之外,大鼠的脑毛细血管细胞暴露于卡马西平等药物、小鼠的海马细胞暴露于壬基酚以及人脑毛细血管细胞暴露于利福平之后,PXR 的表达也相应增加30,40,44。(A)AF-1DBDHingeLBDAF-2
24、(B)(C)Human AF-1 DBD HingeLBDRabbitMouseRat94%82%96%77%96%76%LigandPXRRXRmRNATransporterEnzymeHeterodimer307生命科学研究圆园23 年表 1PXR 在中枢神经系统的表达谱Table 1The expression profile of PXR in the central nervous system of different speciesSpeciesRatMouseRabbitPigHumanExpression area in brainCortexHippocampusMidbr
25、ainBrain capillariesHippocampusCerebellumBrain capillariesOligodendrocytesCortex,midbrain,cerebellumMeninges,cortex,hippocampus,midbrain,cerebellumBrain capillariesThalamus,pons,spinal cord,medullaCerebellumBrain capillariesExamined expression formmRNAmRNA,proteinmRNA,proteinmRNA,proteinmRNA,protein
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