线粒体功能障碍在牙周炎发生、发展及治疗中作用的研究进展.pdf
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1、口腔疾病防治2023年12月第31卷第12期Journal of Prevention and Treatment for Stomatological Diseases,Dec.2023,Vol.31 No.12http:/【摘要】牙周炎是全球范围内的高发性疾病,牙周组织破坏的主要原因是细菌介导的免疫炎症反应。近年来,越来越多的研究表明线粒体功能障碍与牙周炎发生、发展之间存在相关性。本文从氧化应激、炎症反应和线粒体稳态调控三个角度对线粒体功能障碍在牙周炎发生、发展中的作用及相关治疗的研究进展进行综述。线粒体是细胞活性氧的主要来源和攻击靶点;线粒体功能障碍会产生大量活性氧,加剧牙周局部的氧化应
2、激,造成细胞毒性和组织损伤;线粒体也是细胞炎症反应的中心,线粒体功能障碍引发的炎症正反馈效应可能解释了牙周炎迁延不愈的特点;仿生材料负载药物的方式在恢复线粒体功能、控制牙周炎发展以及促进牙周组织再生上具有潜在价值。然而,线粒体功能障碍在牙周炎发生、发展中的关键作用位点仍不十分清楚,改善线粒体功能在牙周治疗中尚处于实验阶段。未来可重点关注线粒体功能障碍对牙周组织细胞的影响,探究其在牙周炎发生、发展中的具体作用机制,以期为牙周炎的治疗提供新思路。【关键词】牙周炎;线粒体;线粒体功能障碍;炎症反应;氧化应激;活性氧;仿生材料【中图分类号】R78【文献标志码】A【文章编号】20961456(2023)
3、12088907【引用著录格式】刘旭芳,马雨轩,牛丽娜.线粒体功能障碍在牙周炎发生、发展及治疗中作用的研究进展J.口腔疾病防治,2023,31(12):889895.doi:10.12016/j.issn.20961456.2023.12.008.Research progress on the role of mitochondrial dysfunction in the occurrence,progression and treatment ofperiodontitisLIU Xufang,MA Yuxuan,NIU Lina.State Key Laboratory of Oral
4、&Maxillofacial Reconstructionand Regeneration&National Clinical Research Center for Oral Diseases&Shaanxi Key Laboratory of Stomatology,Department of Prosthodontics,School of Stomatology,The Fourth Military Medical University,Shaanxi 710032,ChinaCorresponding author:NIU Lina,Email:,Tel:8615114838176
5、【Abstract】Periodontitis is a widespread disease worldwide,with the primary cause of tissue loss being an immuneinflammatory response mediated by bacteria.Increasing evidence has revealed a significant correlation between mitochondrial dysfunction and the occurrence and progression of periodontitis.T
6、his paper provides a review of current research on the role of mitochondrial dysfunction in the occurrence and development of periodontitis and related therapiesfrom the perspectives of oxidative stress,inflammatory responses,and the regulation of mitochondrial homeostasis.Mitochondria are the main
7、source and target of cellular reactive oxygen species.Mitochondrial dysfunction can generatelarge amounts of reactive oxygen species,exacerbating local oxidative stress in periodontal tissues and causing cell toxicity and tissue damage.Mitochondria are also the center of cellular inflammatory respon
8、ses,and the positive feedbackloop of inflammation induced by mitochondrial dysfunction may explain the persistent and unresolved nature of periodontitis.Biomaterials loaded with pharmacological agents show potential in restoring mitochondrial function,controlling the development of periodontitis,and
9、 promoting periodontal tissue regeneration.However,the key sites of mitochon微信公众号DOI 10.12016/j.issn.20961456.2023.12.008综述线粒体功能障碍在牙周炎发生、发展及治疗中作用的研究进展刘旭芳,马雨轩,牛丽娜口颌系统重建与再生全国重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心 陕西省口腔医学重点实验室 第四军医大学口腔医院修复科,陕西 西安(710032)【收稿日期】20230118;【修回日期】20230409【基金项目】国家自然科学基金(81870805);国家口腔疾病临床医学研究中
10、心项目(LCA202004);陕西省重点科技创新团队(2020TD033)【作者简介】刘旭芳,本科,【通信作者】牛丽娜,教授,博士,Email:,Tel:8615114838176 889口腔疾病防治2023年12月第31卷第12期Journal of Prevention and Treatment for Stomatological Diseases,Dec.2023,Vol.31 No.12http:/drial dysfunction in the occurrence and development of periodontitis are not yet fully unders
11、tood,and the improvementof mitochondrial function in periodontal therapy is still in the experimental stage.Future research efforts should focuson the effect of mitochondrial dysfunction on periodontal cells and explore its specific mechanism in the occurrence andprogression of periodontitis in orde
12、r to provide new insights into the treatment of periodontitis.【Key words】periodontitis;mitochondria;mitochondrial dysfunction;inflammatory response;oxidativestress;reactive oxygen species;biomimetic materialsJ Prev Treat Stomatol Dis,2023,31(12):889895.【Competing interests】The authors declare no com
13、peting interests.This study was supported by the grants from National Natural Science Foundation of China(No.81870805),Project ofNational Clinical Medical Research Center for Oral Diseases(No.LCA202004),Shaanxi Key Scientific and Technological Innovation Team(No.2020TD033).牙周炎是由口腔菌群失调引起的慢性破坏性炎症疾病12。
14、尽管细菌病原体是牙周炎的起始因素,但宿主的炎症反应是牙周组织破坏的主要贡献者和最终原因。线粒体是真核细胞中重要的细胞器,是能量代谢的中心。近年来,越来越多的学者开始关注线粒体功能障碍与牙周炎发生、发展之间的相关性。笔者从氧化应激、炎症反应和线粒体稳态调控三个角度对线粒体功能障碍在牙周炎发生、发展中的作用及相关治疗的研究进展进行综述,旨在总结线粒体相关的牙周炎发病机理,为牙周炎的治疗提供新思路。1线粒体功能障碍与牙周炎线粒体主要生理功能包括产生三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)、维持活性氧(reactive oxygen species,ROS)的平衡、参与某些形
15、式的细胞凋亡以及调节细胞内钙信号网络等。当细胞内线粒体结构遭到破坏或不能行使正常生理功能时,即可称为线粒体功能障碍。线粒体功能障碍可以表现为线粒体基因组异常、能量代谢异常、氧化应激、钙稳态失衡、线粒体生物发生、动力学紊乱和自噬异常等3。缓解线粒体氧化应激,抑制线粒体炎症状态和调节线粒体稳态是改善线粒体功能的主要方法4。牙周炎和线粒体功能障碍存在着高度的相关性,两者似乎总是相伴出现。相比于健康个体,慢性牙周炎患者牙周膜干细胞(periodontal ligamentstem cells,PDLSCs)的过氧化物酶体增殖物激活受体 共激活因子1(peroxisome proliferatoract
16、ivated receptor coactivator 1,PGC1)等线粒体生物发生相关蛋白水平下调,线粒体生物发生被抑制,线 粒 体 数 目 减 少5。在 模 拟 牙 周 炎 环 境 下,PDLSCs的线粒体表现出肿胀、线粒体基质密度改变等形态缺陷,以及ATP生成减少、线粒体膜电位降低、ROS水平升高等功能障碍,最终导致PDLSCs成骨分化能力降低6。此外,牙周炎状态下,巨噬细胞线粒体表现出钙超载、氧化磷酸化受限等功能障碍,后者可诱导巨噬细胞极化为促炎型(M1型),加剧了炎症对牙周组织的破坏作用7。2氧化应激氧化应激是指ROS生成和抗氧化系统之间的稳态受到破坏而导致的应激状态,是牙周炎发生
17、发展中的重要因素。线粒体是 ROS 的主要来源,同时也是ROS诱导细胞损伤的重要攻击靶点。适宜浓度的 ROS 能够抵御微生物入侵,同时还可作为第二信使发挥积极生物学效应;而过量的 ROS会破坏细胞稳态,加剧细胞氧化应激,引起线粒体结构损伤和功能障碍8。在牙周炎发生发展过程中,过量的ROS靶向攻击线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)和线粒体膜等结构,诱发并加重线粒体功能障碍。线粒体功能障碍进一步抑制了牙龈成纤维细胞的活性并促使其分泌肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF),诱导自身凋亡;同时激活核因子B(nuclear factor kappa
18、 B,NFB)通路,诱导破骨细胞分化和成骨细胞凋亡,导致牙槽骨吸收9。因此,缓解氧化应激是保护线粒体功能的重要措施。3炎症反应线粒体特异性或非特异性激活先天免疫信号通路,在口腔微生物群生态失调所引起的宿主免疫炎症中发挥了重要作用。Toll 样受体(Tolllikereceptors,TLR)的激活导致线粒体被招募到巨噬细 890口腔疾病防治2023年12月第31卷第12期Journal of Prevention and Treatment for Stomatological Diseases,Dec.2023,Vol.31 No.12http:/ROS:reactive oxygen sp
19、ecies.NFB:nuclear factor kappa B.TNF:tumor necrosis factor.TLR:Tolllike receptors.mtROS:mitochondrial reactive oxygen species.mtDNA:mitochondrial DNA.NLRP3:NODlike receptor protein 3.IL1:interleukin1.IL18:interleukin18.(By Figdraw)Figure 1Role of mitochondrial dysfunction in the occurrence and progr
20、ession of periodontitis图 1线粒体功能障碍在牙周炎发生、发展中的作用胞吞噬体,诱导线粒体自噬发生并促进线粒体活性 氧 簇(mitochondrial reactive oxygen species,mtROS)的产生,导致线粒体结构和功能破坏,加快了牙周炎进程10。作为NOD样受体(NODlike receptors,NLR)通路的主要复合物,核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白 3(NODlike receptor protein3,NLRP3)炎 症 小 体 特 异 性 地 依 赖 线 粒 体 激活11。线粒体功能障碍所产生一系列线粒体损伤后产物,如 mtROS 和 m
21、tDNA 等可作为 NLRP3 活化的上游信号12,引起细胞因子白细胞介素1(interleukin 1,IL1)和白细胞介素18(interleukin18,IL18)的成熟和分泌13,促进牙周炎的发展。同时,线粒体还参与了NLRP3炎性小体的组装,这为NLRP3特异性依赖线粒体激活提供了另一种可能的解释14。免疫炎症状态和线粒体功能障碍可以通过多种炎性介质形成正反馈扩大效应,这解释了牙周炎迁延不愈的特点。炎症细胞因子,包括TNF、IL1以及一氧化氮等,通过抑制线粒体呼吸链复合物I的活性、减少ATP产生和降低线粒体膜电位等途径,引起线粒体功能障碍15。炎症介导线粒体损伤后,可以单独或同时引起
22、mtROS升高、异常钙动员、胞浆内NAD+减少、K+外流以及ATP水平降低等16。有学者发现,慢性牙周炎患者的牙龈成纤维细胞中存在着持续的mtDNA外排17。当病原菌破坏了线粒体正常结构后,mtDNA 漏出到细胞外并发挥了促炎作用。而受损线粒体所诱导的mtROS和mtDNA积累,会进一步激活NLRP3,加重了炎症反应和牙周组织破坏。综上所述,线粒体参与了先天免疫反应中两个主要通路:TLR通路和NLR 通路的激活,并受到随之产生的炎症因子的调节。线粒体在炎症反应中处于中心地位,这使得研究者开始重新审视线粒体在牙周炎发生发展中扮演的角色。4线粒体稳态调控线粒体稳态是指线粒体内容物和代谢保持相对稳定
23、的状态,以行使正常的能量供应和物质代谢功能。在牙周炎环境下,线粒体会优先启动线粒体质量控制系统,通过生物发生、动力学和自噬来调节自身的数量、质量和功能以维持稳态,应对炎症状态下线粒体结构和功能的破坏。线粒体的生物发生依赖于转录因子和共激活因子之间的相互作用,其中PGC1是主要调节因子18。线粒体动力学包括线粒体分裂和线粒体融合,是维持线粒体形态、分布和数量动态平衡的关键。线粒体通过分裂去除损坏部分,并进一步经由自噬对其进行降解和清除,从而维持线粒体质量19。当刺激超过了线粒体质量控制系统调节的极限时,线粒体稳态失衡,导致线粒体功能障碍的发生。炎症微环境下,线粒体的结构遭到破坏,PGC1等蛋白减
24、少,PDLSCs线粒体发生遭到抑制5;线粒体融合增加,激活了 Wnt/catenin 通路并导致 PDLSCs成骨分化能力下降20;线粒体自噬失调,促进了PDLSCs 凋亡,抑制了牙周骨组织的修复再生21。因此,调控线粒体稳态,可能会成为治疗牙周炎、促进牙周软硬组织修复的新方向(图1)。891口腔疾病防治2023年12月第31卷第12期Journal of Prevention and Treatment for Stomatological Diseases,Dec.2023,Vol.31 No.12http:/5牙周治疗5.1牙周抗氧化治疗抗氧化剂可有效减少牙周组织 ROS 浓度,保护线粒
25、体膜和 mtDNA 等免遭 ROS 攻击,维持线粒体 的 正 常 功 能,对 牙 周 炎 的 治 疗 有 着 一 定 作用22。新型抗氧化剂如白芦藜醇、姜黄素等多酚类物质在动物实验中表现出了更为优异的治疗效果。白芦藜醇具有提高小鼠牙周抗氧化酶(如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶等)活性和调节炎症的双重作用,能够保护线粒体功能,有效地减缓牙周炎进程23。姜黄素在脂多糖诱导牙周炎和糖尿病相关牙周炎小鼠模型中均表现出减轻线粒体氧化应激、缓解牙槽骨吸收的作用24。有趣的是,尽管白芦藜醇和姜黄素均属于多酚类,但二者的联合使用并没有加性作用25。这提示抗氧化剂在临床使用的剂量和配伍还需进一步探索。口腔本身是一个
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