抗胸腺基质淋巴细胞生成素抗体Tezepelumab治疗重度哮喘的研究现状.pdf
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1、 收稿日期:作者单位:山西医科大学第三医院(山西白求恩医院山西医学科学院同济山西医院)呼吸与危重症医学科 变态反应科山西 太原 基金项目:山西白求恩医院人才引进科研启动金项目()吴阶平医学基金会临床科研专项资助基金()通信作者 :./.抗胸腺基质淋巴细胞生成素抗体 治疗重度哮喘的研究现状杨定权张焕萍 摘 要哮喘是一种以气道慢性炎症为特征的异质性疾病全世界大约有 亿哮喘患者其中约 的患者为重度哮喘 重度哮喘患者生活质量严重降低、肺功能明显受损给个人、家庭和社会带来沉重的经济负担 近年来以胸腺基质淋巴细胞生成素()为治疗靶点的生物制剂在重度哮喘的治疗中取得了一定进展 是第一个用于治疗哮喘的抗 单克
2、隆抗体也是目前最新批准用于治疗重度哮喘的靶向药物 国外已有大量研究证实 可以减少哮喘急性加重次数、减轻哮喘症状、改善肺功能和提高患者生活质量 目前国内尚无 治疗重度哮喘相关的研究报道 因此本文对 治疗重度哮喘的研究现状进行综述以期为进一步的临床实践提供科学依据关键词 重度哮喘抗胸腺基质淋巴细胞生成素抗体 ().().:引言哮喘是一种常见的慢性气道炎症性疾病以反复发作性喘息、胸闷、咳嗽为临床表现 最新流行病学调查显示全世界约有 亿哮喘患者中国 岁以上哮喘患者约有 万 有报道约 的哮喘患者为重度哮喘其治疗成本约占哮喘医疗总成本的 重度哮喘是难治性哮喘()的一个亚组是指尽管已接受了最大优化治疗并且控
3、制了促成因素但仍不能控制哮喘或大剂量药物治疗减量后病情立即恶化者 在临床实践中通过增加控制药物的剂量和联合应用其他药物的方式往往可以实现对大多数轻至中度哮喘的良好控制 然而对于仍不能良好控制的中重度哮喘可考虑添加生物制剂 重度哮喘常导致肺功能明显受损、急诊住院次数增加严重影响患者日常生活质量部分重度哮喘患者需要应用全身糖皮质激素才可以得到控制而长期使用糖皮质激素等药物还可能导致严重不良反应如高胆固醇血症、肥胖、高血压、骨质疏松及糖尿病等 难治性哮喘是全球研究的热点问题目前难治性哮喘的治疗进入生物靶向治疗阶段 指南推荐用于治疗哮喘的生物制剂均主要针对 型炎症下游细胞因子难以适用于所有表型的哮喘患
4、者 是一种抗 单克隆抗体可结合 并阻断 与其受体的相互作用抑制 驱动的 型辅助性 细胞(细胞)分化及 炎症因子释放 最突出的特点是其作用于哮喘炎症级联反应的上游能广泛抑制炎症级联反应被证实是不同表型的重度未控制哮喘患者的有效疗法 是实用药物与临床 年第 卷第 期 .第一个用于哮喘治疗的抗 单克隆抗体也是目前最新批准的、唯一不受哮喘表型(例如嗜酸性粒细胞哮喘或过敏性哮喘)或炎症生物标志物限制的靶向药物本文对 治疗重度哮喘的研究现状进行综述 治疗重度哮喘的作用机制哮喘是由多种细胞(嗜酸性粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病其炎症通路可分为 型和非 型炎症通路 约 的哮喘
5、患者存在 型炎症 型炎症是白介素()、和 介导的炎症反应并与 型固有淋巴样细胞()、及胸腺基质淋巴细胞生成素()等其他细胞因子相关 是由胸腺基质细胞系产生的 个氨基酸大小的 样受体家族其作为上皮来源的细胞因子在 型炎症反应中起关键调节作用有研究表明上皮细胞受刺激是 型炎症反应发生的最早阶段 当呼吸道上皮细胞受到各种环境因素刺激时会释放包括、和 的预警分子这些预警分子能够启动特定的炎症级联反应从而导致哮喘的发生和发展 通过结合 受体和 受体形成高亲和力异构体受体复合体发挥生物学效应使细胞内 信号转导和转录激活蛋白()激活并激活编码 型细胞因子的基因如、和 等 被激活的 细胞因子介导嗜酸性粒细胞向
6、气道聚集导致气道高反应性、大量黏液分泌、组织损伤和气道重塑等病理表现此外 还作用于各种炎症细胞其中最重要的是 抑制了嗜酸性粒细胞的凋亡并促进嗜酸性粒细胞迁移和组织聚集 可见 能通过以上途径参与机体多种病理生理过程并处于炎症级联反应上游地位启动了一系列下游的炎症过程因此在哮喘的病理生理学特征气道炎性级联反应中发挥关键作用 已有研究显示 的表达与哮喘患者的呼吸道阻塞、疾病严重程 度 和 糖 皮 质 激 素 抵 抗 相 关 且 的 等位基因与哮喘、特应性哮喘和气道高反应性呈正相关 虽然 主要参与 型炎症反应但越来越多的证据表明 还参与了涉及免疫细胞和上皮细胞相互作用的非 型炎症过程(/)是 一 种
7、单克隆抗体可阻断 与其受体的相互作用导致哮喘病理反应所必需的 受体复合体无法形成从而抑制 驱动的 细胞分化及 炎症因子释放的过程以控制哮喘或防止 哮 喘 进 一 步 恶 化 期 概 念 验 证 研 究 结 果 表 明 每 周 静 脉 注 射 并持续 个月可以减轻大多数过敏原诱导的早期和晚期哮喘反应降低痰和血液嗜酸性粒细胞计数()以及呼出气一氧化氮()水平 期、期临床试验研究也证明皮下注射 可降低、血清、血清 和血清总免疫球蛋白()水平 这些生物标志物的变化表明 对、和 途径有重要影响推测抑制 这一“总开关”可能比靶向抑制单个 细胞因子具有更广泛的生理作用 因此以 为靶点治疗重度哮喘可能具有广阔
8、的前景 可能适用的人群近年来 被开发用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病()、慢性鼻窦炎伴鼻息肉()、慢性自发性荨麻疹和嗜酸性食管炎 年 月美国食品药品监督管理局()正式通过 突破性治疗药物认定批准其用于治疗非嗜酸性粒细胞表型的重度哮喘患者 目前 已在美国、欧盟、日本等国家批准上市用于 岁重度哮喘患者的附加维持治疗 中国药物临床试验登记与信息公示平台的数据显示 尚未在中国上市但已开展 项临床试验:其中 项期临床试验已完成评估 用于治疗 岁及以上重度哮喘患者的附加维持治疗的药代动力学和安全性还有 项期临床试验正在招募患者分别评估 在重度哮喘(成人)和重度 患者中的有效性和安全性 全球哮喘防治创议()提
9、议 用于年龄 岁、高血嗜酸性粒细胞或高 水平的重度哮喘患者 年 月美国 授予 孤儿药认证用于治疗嗜酸性食管炎 目前正在国外进行的 用于治疗、和慢性自发性荨麻疹的临床试验已进入后期阶段实用药物与临床 年第 卷第 期 .基于多中心、随机、双盲、安慰剂对照、期临床试验 研究进行分层及事后分析证实无论基线炎症生物标志物水平(包括、和)、过敏状态、嗜酸细胞性鼻窦炎伴或不伴鼻息肉以及一年不同季节各剂量组的 均可降低哮喘急性加重率表明 作用于炎症上游靶点在 型和非 型相关的广泛哮喘人群中均有疗效 期临床试验 评估了 对口服糖皮质激素()依赖型哮喘患者的激素节约效应亚组分析发现在接受 维持治疗且基线 个/的患
10、 者 中 组 的 剂量显著减少并且急性加重率、肺功能也得到改善但在基线 个/的患者中未观察到此结果表明可能对接受 维持治疗后仍有残余嗜酸性粒细胞升高的患者更有效 不适用于缓解急性支气管痉挛或哮喘持续状态 是第一个在非嗜酸性和非 型重度哮喘中至少具有一定作用的生物制剂但其作用机制尚不明确 的使用方法 的推荐给药方法为每 周皮下注射 次剂量为 药代动力学分析显示 的绝对生物利用度约为 在不同的注射部位如腹部、大腿或上臂不会导致与临床相关的生物利用度差异在给药后约 内血清浓度达到最大值 周后达到稳态消除半衰期约为 预计对降低哮喘加重率的最大效应约为进一步增加剂量不会带来更大的临床效应 研究结果显示小
11、瓶注射器、辅助预充式注射器和自动注射器这 种注射方式在药代动力学、免疫原性、注射部位反应和副作用等方面均无明显差异因此患者可以选择在家中自行给药 目前还未发现哪种注射类型更好但越来越多的数据显示更多患者选择自动注射器进行注射 的疗效评估、有效性及安全性 国外已有大量研究通过比较使用 和安慰剂的中重度哮喘患者的肺功能变化、实验室指标变化以及衡量哮喘控制的问卷评分等来评估 的疗效 研究显示 可以降低哮喘加重频率、改善肺功能、减少住院次数及急诊就诊次数并改善生活质量 哮喘加重频率、哮喘控制以及口服激素的变化 目前已完成的多项临床试验表明使用 治疗可以降低年化哮喘加重率()改善哮喘控制问卷()评分、哮
12、喘生活质量问卷()评分以及哮喘症状日记()得分同时可使维持口服糖皮质激素剂量有所减少 研究显示与安慰剂组相比 低(每 周)、中(每 周)、高(每 周)剂量组的 分别下降了、和 ()作为次要终点 组患者的 和 得分显 著 改 善 期 临 床 试 验 中纳入了比 中更严重的患者每 周皮下注射 研究显示 组的 比安慰剂组降低(:)在 评分(.)、评分(.)以及 评分(.)改善方面优于安慰剂组 该研究还对炎症标志物进行了更精细的分层结果显示在所有亚组中 均显著降低 研究结果显示 组和安慰剂组每日 维持剂量较基线降低百分比的累积几率相似(:未达主要终点)但在第 周时 组中 的患者(的安慰剂组患者)停止了
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