抗胸腺基质淋巴细胞生成素抗体Tezepelumab治疗重度哮喘的研究现状.pdf

收稿日期:作者单位:山西医科大学第三医院(山西白求恩医院山西医学科学院同济山西医院)呼吸与危重症医学科 变态反应科山西 太原 基金项目:山西白求恩医院人才引进科研启动金项目()吴阶平医学基金会临床科研专项资助基金()通信作者 :./.抗胸腺基质淋巴细胞生成素抗体 治疗重度哮喘的研究现状杨定权张焕萍 摘 要哮喘是一种以气道慢性炎症为特征的异质性疾病全世界大约有 亿哮喘患者其中约 的患者为重度哮喘 重度哮喘患者生活质量严重降低、肺功能明显受损给个人、家庭和社会带来沉重的经济负担 近年来以胸腺基质淋巴细胞生成素()为治疗靶点的生物制剂在重度哮喘的治疗中取得了一定进展 是第一个用于治疗哮喘的抗 单克隆抗体也是目前最新批准用于治疗重度哮喘的靶向药物 国外已有大量研究证实 可以减少哮喘急性加重次数、减轻哮喘症状、改善肺功能和提高患者生活质量 目前国内尚无 治疗重度哮喘相关的研究报道 因此本文对 治疗重度哮喘的研究现状进行综述以期为进一步的临床实践提供科学依据关键词 重度哮喘抗胸腺基质淋巴细胞生成素抗体 ().().:引言哮喘是一种常见的慢性气道炎症性疾病以反复发作性喘息、胸闷、咳嗽为临床表现 最新流行病学调查显示全世界约有 亿哮喘患者中国 岁以上哮喘患者约有 万 有报道约 的哮喘患者为重度哮喘其治疗成本约占哮喘医疗总成本的 重度哮喘是难治性哮喘()的一个亚组是指尽管已接受了最大优化治疗并且控制了促成因素但仍不能控制哮喘或大剂量药物治疗减量后病情立即恶化者 在临床实践中通过增加控制药物的剂量和联合应用其他药物的方式往往可以实现对大多数轻至中度哮喘的良好控制 然而对于仍不能良好控制的中重度哮喘可考虑添加生物制剂 重度哮喘常导致肺功能明显受损、急诊住院次数增加严重影响患者日常生活质量部分重度哮喘患者需要应用全身糖皮质激素才可以得到控制而长期使用糖皮质激素等药物还可能导致严重不良反应如高胆固醇血症、肥胖、高血压、骨质疏松及糖尿病等 难治性哮喘是全球研究的热点问题目前难治性哮喘的治疗进入生物靶向治疗阶段 指南推荐用于治疗哮喘的生物制剂均主要针对 型炎症下游细胞因子难以适用于所有表型的哮喘患者 是一种抗 单克隆抗体可结合 并阻断 与其受体的相互作用抑制 驱动的 型辅助性 细胞(细胞)分化及 炎症因子释放 最突出的特点是其作用于哮喘炎症级联反应的上游能广泛抑制炎症级联反应被证实是不同表型的重度未控制哮喘患者的有效疗法 是实用药物与临床 年第 卷第 期 .第一个用于哮喘治疗的抗 单克隆抗体也是目前最新批准的、唯一不受哮喘表型(例如嗜酸性粒细胞哮喘或过敏性哮喘)或炎症生物标志物限制的靶向药物本文对 治疗重度哮喘的研究现状进行综述 治疗重度哮喘的作用机制哮喘是由多种细胞(嗜酸性粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病其炎症通路可分为 型和非 型炎症通路 约 的哮喘患者存在 型炎症 型炎症是白介素()、和 介导的炎症反应并与 型固有淋巴样细胞()、及胸腺基质淋巴细胞生成素()等其他细胞因子相关 是由胸腺基质细胞系产生的 个氨基酸大小的 样受体家族其作为上皮来源的细胞因子在 型炎症反应中起关键调节作用有研究表明上皮细胞受刺激是 型炎症反应发生的最早阶段 当呼吸道上皮细胞受到各种环境因素刺激时会释放包括、和 的预警分子这些预警分子能够启动特定的炎症级联反应从而导致哮喘的发生和发展 通过结合 受体和 受体形成高亲和力异构体受体复合体发挥生物学效应使细胞内 信号转导和转录激活蛋白()激活并激活编码 型细胞因子的基因如、和 等 被激活的 细胞因子介导嗜酸性粒细胞向气道聚集导致气道高反应性、大量黏液分泌、组织损伤和气道重塑等病理表现此外 还作用于各种炎症细胞其中最重要的是 抑制了嗜酸性粒细胞的凋亡并促进嗜酸性粒细胞迁移和组织聚集 可见 能通过以上途径参与机体多种病理生理过程并处于炎症级联反应上游地位启动了一系列下游的炎症过程因此在哮喘的病理生理学特征气道炎性级联反应中发挥关键作用 已有研究显示 的表达与哮喘患者的呼吸道阻塞、疾病严重程 度 和 糖 皮 质 激 素 抵 抗 相 关 且 的 等位基因与哮喘、特应性哮喘和气道高反应性呈正相关 虽然 主要参与 型炎症反应但越来越多的证据表明 还参与了涉及免疫细胞和上皮细胞相互作用的非 型炎症过程(/)是 一 种 单克隆抗体可阻断 与其受体的相互作用导致哮喘病理反应所必需的 受体复合体无法形成从而抑制 驱动的 细胞分化及 炎症因子释放的过程以控制哮喘或防止 哮 喘 进 一 步 恶 化 期 概 念 验 证 研 究 结 果 表 明 每 周 静 脉 注 射 并持续 个月可以减轻大多数过敏原诱导的早期和晚期哮喘反应降低痰和血液嗜酸性粒细胞计数()以及呼出气一氧化氮()水平 期、期临床试验研究也证明皮下注射 可降低、血清、血清 和血清总免疫球蛋白()水平 这些生物标志物的变化表明 对、和 途径有重要影响推测抑制 这一“总开关”可能比靶向抑制单个 细胞因子具有更广泛的生理作用 因此以 为靶点治疗重度哮喘可能具有广阔的前景 可能适用的人群近年来 被开发用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病()、慢性鼻窦炎伴鼻息肉()、慢性自发性荨麻疹和嗜酸性食管炎 年 月美国食品药品监督管理局()正式通过 突破性治疗药物认定批准其用于治疗非嗜酸性粒细胞表型的重度哮喘患者 目前 已在美国、欧盟、日本等国家批准上市用于 岁重度哮喘患者的附加维持治疗 中国药物临床试验登记与信息公示平台的数据显示 尚未在中国上市但已开展 项临床试验:其中 项期临床试验已完成评估 用于治疗 岁及以上重度哮喘患者的附加维持治疗的药代动力学和安全性还有 项期临床试验正在招募患者分别评估 在重度哮喘(成人)和重度 患者中的有效性和安全性 全球哮喘防治创议()提议 用于年龄 岁、高血嗜酸性粒细胞或高 水平的重度哮喘患者 年 月美国 授予 孤儿药认证用于治疗嗜酸性食管炎 目前正在国外进行的 用于治疗、和慢性自发性荨麻疹的临床试验已进入后期阶段实用药物与临床 年第 卷第 期 .基于多中心、随机、双盲、安慰剂对照、期临床试验 研究进行分层及事后分析证实无论基线炎症生物标志物水平(包括、和)、过敏状态、嗜酸细胞性鼻窦炎伴或不伴鼻息肉以及一年不同季节各剂量组的 均可降低哮喘急性加重率表明 作用于炎症上游靶点在 型和非 型相关的广泛哮喘人群中均有疗效 期临床试验 评估了 对口服糖皮质激素()依赖型哮喘患者的激素节约效应亚组分析发现在接受 维持治疗且基线 个/的患 者 中 组 的 剂量显著减少并且急性加重率、肺功能也得到改善但在基线 个/的患者中未观察到此结果表明可能对接受 维持治疗后仍有残余嗜酸性粒细胞升高的患者更有效 不适用于缓解急性支气管痉挛或哮喘持续状态 是第一个在非嗜酸性和非 型重度哮喘中至少具有一定作用的生物制剂但其作用机制尚不明确 的使用方法 的推荐给药方法为每 周皮下注射 次剂量为 药代动力学分析显示 的绝对生物利用度约为 在不同的注射部位如腹部、大腿或上臂不会导致与临床相关的生物利用度差异在给药后约 内血清浓度达到最大值 周后达到稳态消除半衰期约为 预计对降低哮喘加重率的最大效应约为进一步增加剂量不会带来更大的临床效应 研究结果显示小瓶注射器、辅助预充式注射器和自动注射器这 种注射方式在药代动力学、免疫原性、注射部位反应和副作用等方面均无明显差异因此患者可以选择在家中自行给药 目前还未发现哪种注射类型更好但越来越多的数据显示更多患者选择自动注射器进行注射 的疗效评估、有效性及安全性 国外已有大量研究通过比较使用 和安慰剂的中重度哮喘患者的肺功能变化、实验室指标变化以及衡量哮喘控制的问卷评分等来评估 的疗效 研究显示 可以降低哮喘加重频率、改善肺功能、减少住院次数及急诊就诊次数并改善生活质量 哮喘加重频率、哮喘控制以及口服激素的变化 目前已完成的多项临床试验表明使用 治疗可以降低年化哮喘加重率()改善哮喘控制问卷()评分、哮喘生活质量问卷()评分以及哮喘症状日记()得分同时可使维持口服糖皮质激素剂量有所减少 研究显示与安慰剂组相比 低(每 周)、中(每 周)、高(每 周)剂量组的 分别下降了、和 ()作为次要终点 组患者的 和 得分显 著 改 善 期 临 床 试 验 中纳入了比 中更严重的患者每 周皮下注射 研究显示 组的 比安慰剂组降低(:)在 评分(.)、评分(.)以及 评分(.)改善方面优于安慰剂组 该研究还对炎症标志物进行了更精细的分层结果显示在所有亚组中 均显著降低 研究结果显示 组和安慰剂组每日 维持剂量较基线降低百分比的累积几率相似(:未达主要终点)但在第 周时 组中 的患者(的安慰剂组患者)停止了 的 组患者(的安慰剂组患者)将 剂量减少 或更多表明在维持哮喘控制的情况下尽管 剂量减少率差异无统计学意义但 显示出良好的 剂量减少效果 等研究显示未达主要终点的原因可能是该研究的 剂量减少方案不同于先前其他生物制剂的 剂量减少试验该研究的 剂量减少阶段更长(周.周)即使在哮喘控制不佳后也允许随后继续减少 这导致安慰剂组的 减少率变高 因此可能有必要修改方案再次研究以评估 是否有减少 剂量的作用 肺功能改善及降低气道高反应国外对于 治疗后肺功能变化的报道中不管是概念验证研究还是期、期临床试验都表明 能改善哮喘患者的肺功能 等的研究结果表明 显著抑制即刻和延迟反应的第 秒用力呼气容积()的下降还能实用药物与临床 年第 卷第 期 .抑制乙酰甲胆碱诱导的气道高反应性 结果显示 低、中、高剂量组治疗 周后的 均明显高于安慰剂组各剂量组与安慰剂组的差值分别为 ()、()和 ()在 研究中与安慰剂组相比 组在 周时将 提高了 优于安慰剂组(.:)这 与 研 究 结 果 相当 在纳入 例年龄在 岁日本患者的 研究中仅改善 低于 研究中观察到的结果 等分析原因可能是研究中的患者具有更好的基线肺功能:在 中为 而在 中为 研究的探索性分析发现与安慰剂相比 可显著降低气道对甘露醇的高反应性提示其可能对肥大细胞也有抑制作用这表明 除了能减少 型气道炎症以外还可能有其他益处 炎症生物标志物的变化大量的研究表明 可以降低哮喘患者的各种炎症生物标志物如痰嗜酸性粒细胞计数、和血清总 水平等 等的研究表明 使痰嗜酸性粒细胞计数、和 水平显著降低 的事后分析显示在中剂量组 周时 降低了、血清总、血骨膜蛋白和胸腺激活调节趋化因子()水平证明了 的广泛生物效应尤其是 和 水平降到了与健康参与者相当的水平 研究也得到相似结果观察到、和血清总 水平显著降低且在 治疗仅 周后就观察到 和 减少迅速不能仅用抑制树突状细胞和 介导的反应来解释提示 还作用于其他类型的细胞如、肥大细胞、上皮细胞、呼吸 道 平 滑 肌 细 胞、神 经 元 和 成 纤 维 细 胞 和 两 项 试 验 研 究 了治疗前后支气管镜活检样本中气道黏膜下炎性细胞数量的变化 表明与安慰剂组相比 使气道粘膜、肺泡灌洗液、痰和血液中的嗜酸性粒细胞计数明显减少 在 中也得出相似的结论 可显著降低气道黏膜下的嗜酸性粒细胞而中性粒细胞、细胞、细胞、类胰蛋白酶阳性肥大细胞和糜酶阳性肥大细胞没有差异 在次要终点评估中两组网状基底膜的厚度和上皮完整性方面没有显著差异 综上所述 在目前的生物制剂中是独特的因其能显著抑制、总 和 这 个 型炎症生物标志物且只有 被证明能减弱气道高反应性 对急诊住院次数及生活质量的影响 对 的支持性分析发现 减少了的患者的住院率(:)组与哮喘相关的必要住院、急诊以及计划外的专科就诊以及其他卫生保健相关服务的比例均低于安慰剂组 关于 的事后分析显示 的低、中、高剂量组急诊就诊次数分别比安慰剂组减少了、和且因哮喘恶化住院时间分别减少了、和从而显示 在改善生活质量及减少急诊住院次数的作用 不良反应 和 研究中每 周皮下注射 对这两项研究中的患者进行综合分析显示与安慰剂组相比两项研究报告的不良事件频率或类型没有显著差异 组和安慰剂组最常见的不良反应分别是咽炎(.)、关节痛(.)和背部疼痛(.)注射部位反应(如注射部位红斑、肿胀或疼痛等)分别为 和 没有发现与治疗相关的过敏反应或中和抗体 等认为 研究中的 个严重不良事件与试验药物有关:分别是出现在低剂量组同一患者的肺炎和脑血管意外(该患者在治疗期结束 周后死亡其死亡原因被认为与治疗相关)、中剂量组中的格林巴利综合征 例安慰剂组患者和 例治疗组患者(包括 例中剂量组和 例高剂量组)因不良事件而终止试验在 中没有与试验药物相关的严重不良事件报告 例安慰剂组患者在试验期间死亡 此外 和 中的不良事件发生率与 没有差异且无新的不良事件此外正在进行的 研究是一项评估 长期疗效和安全性的期延期试验(即获 批准前的期试验)涉及已完成的 或 中的患者 长期疗效将通过主要终点(超过 周的不良事件)和次要终点(超过 周的)进行评实用药物与临床 年第 卷第 期 .估 中期数据分析显示总体不良事件(包括心脏疾病)没有差异但出现的严重心脏疾病有所增加 目前该研究正在进行中真实世界实践的结果值得进一步关注尽管已有许多研究证明了 的安全性和有效性但现有的研究仍有局限性 如对于某些特殊人群如小于 岁的儿童和青少年、妊娠、哺乳期患者等需进一步评估其安全性和有效性 与其他生物制剂治疗哮喘的比较 近年来用于重度哮喘治疗的生物制剂取得了很大的进展 在 获批之前已成为 指南推荐用于治疗哮喘的生物制剂包括抗 单抗奥马珠单抗、抗/单抗美泊利单抗、卡瑞利珠单抗和贝那利珠单抗、单抗度普利尤单抗 这些药物都只能抑制下游的 种或 种细胞因子或 抗体且上述药物对 型重度哮喘患者的疗效均高于非 型 目前还没有生物制剂被批准用于有临床和病理特征提示的非 型重度哮喘患者 随着 的研发这一难题有望解决 最突出的特点是其作用于哮喘炎症级联反应的上游能广泛抑制炎症级联反应但 的广泛作用在抑制单一细胞因子、受体和单一级联反应方面可能不如先前的特异性靶向生物制剂有效目前比较不同生物制剂治疗哮喘疗效差异的研究较少关于采用不同生物制剂联合治疗重度哮喘的研究也很少 等在一项网络荟萃分析和间接治疗比较中的研究结果显示无论 或 水平如何 的 均低于其他生物制剂另一项网络荟萃分析也得到相似的结论 但是在这些临床试验中患者基线特征的变化使荟萃分析的结果具有局限性此外抗 单抗和抗 单抗在 依赖性哮喘患者中能减少 剂量但目前尚未确定 具有减少 剂量的作用在临床实践中符合应用不同生物制剂条件的患者特征有明显的重叠因此准确区分哪种生物制剂对特定患者最有效有很大难度 等根据不同炎症类型和目前最佳证据提出 是非 型患者的最佳选择 还可能用于适合度普利尤单抗的患者特别是 水平较高的患者因为 对下游的/信号表现出类似的抑制作用 此外与抗 单抗相比 抑制嗜酸性粒细胞的效果较差并不建议将其作为抗 的一线替代方案 展望 作为唯一无表型或生物标志物限制、靶向哮喘炎症级联反应上游细胞因子的生物制剂尽管目前未在国内获批但国外大量研究表明 可以降低哮喘急性发作频率、改善肺功能、减少急诊就诊次数及改善生活质量这些研究会给未来国内的临床应用提供一定的经验 然而目前 对非 型哮喘患者的疗效机制、对 依赖性哮喘的作用以及长期安全性仍不明确还需进一步研究同时寻找适合进行 治疗的生物标志物、治疗的最佳时机和持续时间、减药和停药时间及对停药患者疗效的随访等问题也需进一步研究参考文献:.():.:.():.():.:.():.:.():.():.():.:.():.():.:.():.:.实用药物与临床 年第 卷第 期 .():.:.():.():.:.():.:.():.():.():.():.:.():.():.():.黄华琼沈华浩.支气管哮喘治疗年度进展.中华结核和呼吸杂志():.():.:.:.:.:.:.():.():.():.:.():.():.():.():.():.():.:.():.():.():.():.():.().():.:.():.:.():.实用药物与临床 年第 卷第 期 .:.():.:.():.:.():.:.():.:.():.(本文编辑:刘立民)收稿日期:作者单位:山西医科大学第一临床医学院山西 太原 山西医科大学第一医院山西 太原 基金项目:国家中医药管理局全国名老中医药专家(国中医药人教发 号)通信作者 :./.化疗诱导的周围神经病变与线粒体损伤李艳青郭洪波 摘 要化疗诱导的周围神经病变()是化疗患者常见的剂量限制性副作用严重影响患者的治疗及预后目前其发病机制尚不明确临床也缺少相应的预防及治疗措施 近年研究表明线粒体损伤在 中发挥重要作用本文总结分析国内外研究的相关成果探讨线粒体损伤与 的关系以期为临床开发新的治疗手段提供借鉴关键词 化疗诱导的周围神经病变线粒体损伤化疗药物发病机制 ()().:引言化疗诱导的周围神经病变()是化疗药物常见的剂量限制性不良反应临床常以四肢末端对称性麻木、疼痛、感觉异常为主要表现多呈“手套样”或“袜套样”改变严重时可造成跌倒、烫伤甚至致残严重影响患者的生存质量 发病多与化疗药物累积量相关随着化疗周期的推进 症状也越重许多患者常因不能耐受而减量、中断或者放弃治疗导致依从性降低最终延误治疗 有研究表明随着肿瘤患者存活率的全面提高预计 的患病率在未来十年内将有明显增加 近年来该病逐渐成为国内外专家的研究热点目前尚无较好的针对该病的药物这与其发病机制不明确、诊断方式待完善、评估手段欠缺有关临床上可引起周围神经病变的常见化疗药物有铂类、紫杉类、硼替佐米等这些药物极少穿过血脑屏障对中枢神经系统有一定的保护作用而外周神经系统(感觉、运动、自主神经等)则受神经毒性影响很大 国内外学者通过建立体内、体外模型对 机制有了一定了解越来越多的证据表明线粒体障碍在 中有着重要地位保护线粒体功能有望成为预防和治疗该病的重要措施 本文通过总结国内外关于线粒体损伤参与 的最新机制研究根据线粒体在不同化实用药物与临床 年第 卷第 期 .