喉神经内分泌癌的研究进展.pdf
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1、综述喉神经内分泌癌的研究进展*余冉 综述 刘世喜 审校(四川大学华西医院耳鼻咽喉头颈外科,四川 成都 6 1 0 0 4 1)【摘要】喉癌是头颈部最常见的肿瘤之一,其中以鳞癌居多。而喉原发的神经内分泌癌却十分少见,约占所有喉肿瘤的0.5%。喉神经内分泌癌是一组以神经内分泌分化为特征的恶性异质性上皮性肿瘤,不同亚型的组织病理学、临床表现、治疗及预后差异较大。目前关于喉神经内分泌癌的报道多以单个病例报道为主,缺乏关于此类肿瘤的诊断和治疗方法的指南。本文就喉神经内分泌癌的临床特点、病理诊断、治疗预后等方面的研究进展作一综述,旨在为临床医生提供新的见解,以提高此类肿瘤的诊断效率、治疗效果和患者预后。【
2、关键词】神经内分泌癌;喉癌;免疫组化;预后;综述【中图分类号】R 7 3 9.6 5 【文献标志码】A D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 6 7 2-3 5 1 1.2 0 2 3.0 9.0 3 0 基金项目:四川省卫生健康委员会普及应用项目(2 1 P J 0 2 2)通讯作者:余冉,E-m a i l:2 7 1 2 1 2 0 9 2 4q q.c o m引用本文:余冉,刘世喜.喉神经内分泌癌的研究进展J.西部医学,2 0 2 3,3 5(9):1 3 9 9-1 4 0 4.D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 6 7 2-3 5 1
3、1.2 0 2 3.0 9.0 3 0U p d a t e o n n e u r o e n d o c r i n e c a r c i n o m a s o f t h e l a r y n xY U R a n r e v i e i n g L I U S h i x i c h e c k i n g(D e p a r t m e n t o f O t o l a r y n g o l o g y,W e s t C h i n a H o s p i t a l,S i c h u a n U n i v e r s i t y,C h e n g d u 6 1
4、0 0 4 1,C h i n a)【A b s t r a c t】L a r y n g e a l c a n c e r i s o n e o f t h e m o s t c o mm o n t u m o r s o f t h e h e a d a n d n e c k r e g i o n,i n c l u d i n g m o s t l y s q u a m o u s c e l l c a r c i n o m a.P r i m a r y n e u r o e n d o c r i n e c a n c e r o f l a r y n
5、g e a l i s r a r e,a c c o u n t i n g f o r a b o u t 0.5%o f a l l l a r y n g e a l t u m o r s.L a r y n g e a l n e u r o e n d o c r i n e c a r c i n o m a i s a g r o u p o f m a l i g n a n t a n d h e t e r o g e n e o u s e p i t h e l i a l t u m o r s c h a r a c t e r i z e d b y n e
6、u-r o e n d o c r i n e d i f f e r e n t i a t i o n,w i t h l a r g e d i f f e r e n c e s i n t h e m o r p h o l o g y,c l i n i c a l m a n i f e s t a t i o n s,t r e a t m e n t,a n d p r o g n o s i s o f d i f f e r-e n t s u b t y p e s.C u r r e n t r e p o r t s o n l a r y n g e a l n
7、e u r o e n d o c r i n e c a r c i n o m a a r e m a i n l y c a s e r e p o r t s,a n d g u i d e l i n e s o n t h e d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f s u c h t u m o r s a r e l a c k i n g.T h i s b r i e f r e v i e w o f t h e r e s e a r c h p r o g r e s s i n t h e c l i n i c
8、a l f e a t u r e s,p a t h o l o g i c a l d i a g n o s i s,a n d t h e r a p e u t i c p r o g n o s i s o f l a r y n g e a l n e u r o e n d o c r i n e c a r c i n o m a,a i m s t o p r o v i d e c l i n i c i a n s w i t h n e w a n d u s e f u l i n s i g h t s t o i m-p r o v e t h e d i a
9、g n o s t i c e f f i c i e n c y,t h e r a p e u t i c e f f i c a c y,a n d p a t i e n t o u t c o m e s o f s u c h t u m o r s.【K e y w o r d s】N e u r o e n d o c r i n e c a r c i n o m a;L a r y n g e a l C a n c e r;I mm u n o h i s t o c h e m i s t r y;P r o g n o s i s;R e v i e w i n g
10、神经内分泌癌是一种来自肽能神经元和神经内分泌物细胞的异质性肿瘤。前者即副神经节瘤;后者可出现于身体许多器官和组织,好发于胃消化道、胰腺、肺和胸腺。本文主要探讨上皮来源的喉神经系统内分泌癌。原发性喉神经系统内分泌癌十分少见,约占所有喉恶性肿瘤的0.5%,常见于声门上区1。由于喉癌中绝大多数病例为常规鳞状细胞癌。因此,喉癌诊断治疗的临床指南来源于与鳞状细胞癌治疗相关的研究。在喉部非鳞状细胞癌中,神经内分泌癌的发病率居于首位,近几十年来,神经内分泌癌在喉中的发生率也在不断增加,因此其具有相当的科研价值和临床重要性。世界卫生组织头颈肿瘤分类(2 0 1 7年)2将 头 颈 部 神 经 内 分 泌 肿
11、瘤(N e u r o e n d o c r i n e t u m o r s,N E T)分为高分化神经内分泌癌(W e l l-d i f f e r-e n t i a t e d n e u r o e n d o c r i n e c a r c i n o m a,WD N E C)、中 分化神经内分泌癌(M o d e r a t e l y d i f f e r e n t i a t e d n e u r o e n-d o c r i n e c a r c i n o m a,MD N E C)及低分化神经内分泌癌(P o o r l y d i f f e r
12、 e n t i a t e d n e u r o e n d o c r i n e c a r c i n o m a,P D-N E C),其中低分化神经内分泌癌又分为小细胞神经内 分 泌 癌(S m a l l c e l l n e u r o e n d o c r i n e c a r c i n o m a,S m C N E C)和大细胞神经内分泌癌(L a r g e c e l l n e u r o-e n d o c r i n e c a r c i n o m a,L C N E C)。本文将据此分类展开讨论。1 喉高分化神经内分泌癌1.1 临床特点 喉高分化
13、神经内分泌癌,即既往分9931西部医学 2 0 2 3年9月 第3 5卷第9期 M e d J W e s t C h i n a,S e p t e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 5,N o.9类中的类癌(C a r c i n o i d t u m o u r)(典型类癌),是喉神经内分泌癌最罕见的类型。在v A n等1对有关喉神经内分泌癌的英文文献进行的荟萃分析中,高分化神经内分泌癌约占所有喉神经内分泌癌总数的5.2 7%。高分化神经内分泌癌在男性患者中的发病率约5 4%,略高于女性患者,常见于中老年(年龄范围为4 37 2岁)。大多数患者(7 5%)有大量吸烟史。大
14、约9 5%的喉高分化神经内分泌癌发生在喉部声门上区,8 3%的病例在就诊时肿瘤分期表现为期,8%为期,8%为期2。喉高分化神经内分泌癌症状与其他喉癌相似,即声音嘶哑、吞咽困难、咽痛、咽部异物感等3。其最常起源于声门上区,尤其是杓状软骨或杓会厌皱襞3。其与其他声门上区的肿瘤相比,其很少出现淋巴结转移,但也有病例报道了在长期随访过程中发生的远处转移4。1.2 病理诊断 喉高分化神经内分泌癌宏观上表现为息肉样肿物或固定的粘膜下结节3,呈棕白色,直径几毫米至3厘米不等。组织学上,典型的类癌生长在小到中等大小的粘膜下巢穴中,具有小到中等大小的细胞小梁,具有中等数量的淡嗜酸性、嗜中性至颗粒状(“盐和胡椒”
15、样)细胞质5,圆而规则的细胞核,核仁不明显或缺失。肿瘤细胞缺乏多形性,几乎无坏死,有丝 分 裂 极 不 活 跃,每2 mm2或1 0 H P F2个4。除了形态学的观察,免疫组化也十分重要。由于肿瘤来源于上皮,故A E 1/A E 3和C AM 5.2始终呈强阳性,通常表达EMA(上皮膜抗原)和C E A(癌胚抗原)。此外,C K 7、C K 2 0和T T F-1(甲状腺转录因子1)也可能表现出一定的阳性6。但是上诉标志物对判断神经内分泌肿瘤的分化均无特异性,因此通常会使用S YN(突触素)、C GA(嗜铬素A)、C D 5 6和N S E(神经元特异性烯醇化酶)等神经内分泌标志物来明确诊断
16、6。分化好则神经内分泌标志物表达强,分化差则表达弱或不表达。其他神经内分泌相关肽(即5-羟色胺和生长抑素)的表达也有报道7。1.3 鉴别诊断 高分化神经内分泌癌的主要鉴别诊断是喉副神经节瘤。与高分化神经内分泌癌临床表现相似,后者表现为声门上区喉粘膜下肿物,可能起源于喉上副神经节,其组织学表现与其他部位的副神经节瘤相似8。两者的鉴别主要靠免疫组化,喉副神经节瘤通常上皮标志物缺乏免疫反应性以及S 1 0 0蛋白阳性3,9。虽然有个案报道了角蛋白阳性的副神经节瘤,但是最近有研究证明,GAT A 3在神经内分泌癌中缺少表达,可成为副神经节瘤的可靠标志物1 0。1.4 治疗 高分化神经内分泌癌的治疗主要
17、是手术切除,支撑喉镜下二氧化碳(C O 2)激光手术在某些病例中是一种很好的选择,因为它能最大程度保留喉的功能。声门上部分喉切除术,是其首选治疗方法1 0。鉴于淋巴结转移率很低,因此不需要进行颈清扫1。除了手术治疗,也有部分患者采用放射治疗作为单一疗法或辅助手术治疗1。但也有报道称化疗和放疗对治疗没有任何益处1 1。尽管此类癌症的侵袭性较低,但高达3 5%的病例可局部、区域或远端复发1。对于此类患者,可能全身治疗是其唯一的选择。虽然找不到喉部高分化神经内分泌癌全身治疗的研究,但是已有在肺部及消化系统高分化神经内分泌癌的系统治疗的研究。在对3 1例接受替莫唑胺单药治疗的转移性肺神经内分泌癌患者的
18、回顾性研究中,1 4%的患者出现部分反应,5 2%的患者病情稳定1 2。另一项对转移性高分化和中分化肺神经内分癌患者的回顾性研究比较了奥沙利铂加吉西他滨与5-氟尿嘧啶,发现两种方案的中位无进展生存期(P F S)为1 5个月,中位总生存期(O S)为3 4个月,两种方案之间无显著差异1 3。因此,涉及替莫唑胺和奥沙利铂的化疗方案被建议作为高分化肺神经内分癌的治疗选择。在胃肠道神经内分泌癌中,与安慰剂相比,靶向治疗,特别是兰瑞肽和依维莫司,已证明无进展生存期(P F S)延长1 4-1 5。这些全身治疗有待在喉高分化神经内分泌癌中探索。1.5 预后 由于喉高分化神经内分癌肿瘤的罕见性和分类标准的
19、不断变化,关于其长期行为的数据价值有限。喉高分化神经内分癌肿瘤表现为低度恶性,区域淋巴结和远处转移的风险很低,但是高达3 5%的病例可局部、区域或远端复发1。据报道5年疾病特异性生存率(D S S)为1 0 0%,但5年无远处转移生存率下降至8 3.3%1。2 喉中分化神经内分泌癌2.1 临床特点 中分化神经内分泌癌即既往分类中的非典型类癌(A t y p i c a l c a r c i n o i d),是喉部第二常见的原发性神经内分泌癌,占所有喉部神经内分泌癌的3 7%1。发病年龄中位数为6 3岁(范围2 08 3岁)。与喉高分化神经内分泌癌相似,大约9 3.3%的发生在喉部声门上区,
20、大多数患者为男性,占约7 0%,9 4%的患者有吸烟史。5 5%的病例在就诊时肿瘤分期表现为期,9.9%为期,5.3%为期,2 9.8%为期1。喉中分化神经内分泌癌与高分化神经内分泌癌相比具有侵袭性生物学行为,经常发生局部和远处转移。临床症状通常表现为声音嘶哑、吞咽困难、喉咙痛、咯血和耳痛,少数患者甚至可能无症状3,1 6。喉部中分化神经内分泌癌少有类癌综合征的报道3-4。约5 0%的病例发生淋巴结转移,4 0%4 5%的病例发0041西部医学 2 0 2 3年9月 第3 5卷第9期 M e d J W e s t C h i n a,S e p t e m b e r 2 0 2 3,V o
21、 l.3 5,N o.9生远处转移1。这类肿瘤的一个特殊方面是易于引起播散性皮肤或皮下转移1 7。2.2 病理诊断 多数肿瘤来源于会厌的杓状会厌皱襞、杓状软骨或喉表面5,偶尔发生在声门(4.5%)和声门下(1.8%)1,5。宏观上肿瘤通常小于4厘米,表现为结节状、有蒂或息肉样粘膜下肿块,上覆粘膜有或无溃疡3。显微镜下见肿瘤呈浸润性,生长方式多种多样,包括小巢、薄片、索状或小梁、腺体或这些形态的组合5。有丝分裂活性增强,每2 mm2或1 0 h p f有21 0个有丝分裂和、或坏死5,具有中等数量的淡嗜酸性、嗜两性至颗粒细胞质,核不规则,内含有点状“盐和胡椒”染色质,核仁突出,肿瘤巢经常表现为中
22、心性“粉刺”型坏死5。有时可能出现粘液性变化(粘液类癌)以及梭形细胞(梭形细胞类癌)。同高分化神经内分泌癌一样,该肿瘤需要使用一组抗体进行诊断,其可能表现出C GA(嗜铬素A)、N S E(神经元特异性烯醇化酶)、S YN(突触素)、P G P-9.5、L e u 7、细胞角蛋白、N F P、EMA(上皮膜抗原)、C E A(癌胚抗原)、S-1 0 0蛋白、降钙素、血清素、生长抑素、A C TH、胃泌素、胰高血糖素、GH(生长激素)、-HC G(人绒毛膜促性腺激素)、间脑啡肽、C G R P(降钙蛋白基因相关肽)和V I P(血管活性肠肽)的阳性染色,少见T T F-1(甲状腺转录因子1)的局
23、灶性核免疫反应6-7。肿瘤细胞质中含有许多圆形和椭圆形的神经分泌颗粒,由于分化较低,故而数量少于高分化神经内分泌癌。2.3 鉴别诊断 喉中分化神经内分泌癌除了与副神经节瘤(同前所诉)、高分化神经内分泌癌(每2 mm2或1 0 h p f 1 0个有丝分裂)相鉴别外,还需与甲状腺髓样癌相鉴别。除临床表现、组织学的区别外,最大的鉴别要点在于甲状腺髓样癌甲状腺转录因子1常常为阳性1 0。2.4 治疗 由于中分化神经内分泌癌长出现早期颈部转移,因此治疗方式主要是声门上或全喉切除术以及颈淋巴结清扫术1 0-1 1。其中,约5 8%的患者选择了手术治疗,2 8%的患者选择了手术联合放疗,只有约5.6%的患
24、者接受了化疗1。然而就算经过充分的治疗,大多数患者(6 2.5%)仍会出现复发,其中6 9.4%的患者有远处转移1。因此,化疗仍是一个值得讨论的议题。中分化神经内分泌癌在肺部更常见,对于肺部中分化神经内分泌癌化疗的使用已有更多的报道。如前所述,涉及替莫唑胺和奥沙利铂的化疗方案已被研究为转移性肺高分化及中分化神经内分泌癌的合理选择。基于兰瑞肽和依维莫司等生长抑素类似物对胃肠神经内分泌癌中的治疗可以延长患者的无进展生存期(P F S),也可考虑对喉中分化神经内分泌癌进行靶向治疗1 4-1 5,具体方案还待进一步研究。2.5 预后 中分化神经内分泌癌是侵袭性恶性肿瘤,5年总生存率约为4 6%1。通常
25、导致死亡的是转移性疾病,而不是局部复发。原发肿瘤的大小与预后直接相关:肿瘤大于1厘米的患者死亡率约为小体积肿瘤患者的两倍(4 4%v s 2 3%)1 7。不过由于分类标准的变化,此数据可能并不准确。目前,有许多学者认为:过去发表的文章中诊断的部分中分化神经内分泌癌或“非典型类癌”,若使用当前的诊断标准,将重新分类为大细胞神经内分泌癌1 7-1 9。3 小细胞神经内分泌癌3.1 临床特点 小细胞神经内分泌癌是最常见的喉原发性 神 经 内 分 泌 癌,占 所 有 喉 神 经 内 分 泌 癌 的4 1%1。发病年龄 中位数为5 9岁(年龄 为2 39 1岁)。大多数患者为男性(约占8 1%),且有
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