非肌层浸润性膀胱癌组织中PKM2和ALYREF表达及与预后预测价值研究.pdf
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1、110现代检验医学杂志第 38 卷第 5 期2023 年 9 月J Mod Lab Med,Vol.38,No.5,Spet.2023非肌层浸润性膀胱癌组织中 PKM2 和 ALYREF 表达及与 预后预测价值研究朱军,沈欣,曹冬(江苏省靖江市中医院/南京中医药大学翰林学院附属医院泌尿外科,江苏靖江 214500)摘要:目的研究非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC)组织中丙酮酸激酶 M2 亚型(pyruvate kinase M2 subtype,PKM2),RNA 结合蛋白 Aly/REF 输出因子(Aly/REF export
2、 factor,ALYREF)表达及预后意义。方法选取自 2017 年 2 月 2020 年 2 月期间南京中医药大学翰林学院附属医院收治的 84 例 NMIBC 患者为研究对象。免疫组织化学检测 NMIBC 和膀胱正常黏膜组织中 PKM2 和 ALYREF 蛋白表达。Spearman 秩相关分析膀胱癌组织中 PKM2 和 ALYREF 蛋白表达相关性。Kaplan-Meier 生存曲线分析(Log-Rank 检验)PKM2 和 ALYREF 蛋白对无进展生存(progress free survive,PFS)预后的影响。COX 比例风险模型分析影响 NMIBC 患者 PFS 预后的因素。结
3、果NMIBC 组织中 PKM2(71.43%),ALYREF(73.81%)蛋白阳性率高于膀胱正常黏膜组织(11.90%,10.71%),差异具有统计学意义(2=61.225,68.522,均 P 0.05)。T1 期、高级别 NMIBC 癌组织中 PKM2(88.37%,90.32%),ALYREF(80.05%,93.55%)蛋白阳性率分别高于 Ta/Tis 期(53.66%,60.38%)、低级别癌组织(60.98%,62.26%),差异具有统计学意义(2=12.393,8.594;6.524,9.903,均 P 0.05)。PKM2 阳性组和阴性组患者的三年总体 PFS 分别为 48.
4、33%(29/60),87.50%(21/24),PKM2 阳性组患者三年累积 PFS 显著低于 PKM2 阴性组患者(Log-Rank test 2=10.040,P=0.002);ALYREF 阳性组和阴性组三年总体 PFS 分别为 48.39%(30/62),90.91%(20/22),ALYREF 阳性组患者三年累积 PFS 显著低于阴性组患者(Log-Rank test2=11.110,P=0.001)。肿瘤 TNM 分期 T1 期(HR=1.614,95%CI:1.227 2.214)、高级别(HR=1.921,95%CI:1.324 2.788),PKM2 阳性(HR=1.837
5、,95%CI:1.229 2.745),ALYREF 阳性(HR=1.744,95%CI:1.245 2.443)是影响 NMIBC 患者 PFS 预后的独立危险因素。结论NMIBC 中PKM2 和 ALYREF 表达升高,两者表达呈正相关,是影响 NMIBC 患者预后的独立因素。关键词:非肌层浸润膀胱癌;丙酮酸激酶 M2 亚型;RNA 结合蛋白 Aly/REF 输出因子中图分类号:R737.14;R730.43文献标识码:A文章编号:1671-7414(2023)05-110-06doi:10.3969/j.issn.1671-7414.2023.05.021Expression of PK
6、M2 and ALYREF in Non-muscular Invasive Bladder Cancer and Their Prognostic ValueZHU Jun,SHEN Xin,CAO Dong(Department of Urology Surgery,Jingjiang City Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated Hospital of Hanlin College of Nanjing University of Chinese Medicine,Jiangsu Jingjiang 214500,Chi
7、na)Abstract:ObjectiveTo study the expression of pyruvate kinase M2 subtype(PKM2),RNA binding protein Aly/REF output factor(ALYREF)and their prognostic significance in non-muscle invasive bladder cancer(NMIBC).Methods84 patients with NMIBC admitted to Nanjing University of Chinese Medicine Hanlin Col
8、lege from February 2017 to February 2020 were selected as the study subjects.Immunohistochemistry was used to detect the expression of PKM2 and ALYREF protein in NMIBC and normal bladder mucosa tissues.Spearman rank correlation analysis of PKM2 and ALYREF protein expression in bladder cancer tissue.
9、Kaplan-Meier survival curve analysis(Log-Rank test)was used to analyze the effect of PKM2 and ALYREF protein on the prognosis of progression-free survival(PFS).COX proportional risk model was used to analyze the factors affecting the prognosis of PFS in patients with NMIBC.ResultsThe positive rate o
10、f PKM2(71.43%)and ALYREF(73.81%)protein in NMIBC bladder cancer tissue was higher than that in normal bladder mucosa tissue(11.90%,10.71%),with statistical significance(2=61.225,68.522,all P0.05).The positive rates of PKM2(88.37%,90.32%)and ALYREF(80.05%,93.55%)protein in T1 and high-grade NMIBC can
11、cer tissues were higher than those in Ta/Tis(53.66%,60.38%)and low-grade cancer tissues(60.98%,62.26%),and the differences were statistically significant(2=12.393,8.594;6.824,9.903,基金项目:江苏省卫生健康委医学科研立项项目(课题编号:BJ20021):PKM2 与 ALYREF 非肌层浸润性膀胱癌组织中表达及预后的相关性研究。作者简介:朱军(1975-),男,硕士,副主任医师,研究方向:泌尿系统肿瘤,E mail:
12、。通讯作者:沈欣,男,硕士,副主任医师,研究方向:泌尿系统肿瘤,E mail:。111现代检验医学杂志第 38 卷第 5 期2023 年 9 月J Mod Lab Med,Vol.38,No.5,Sept.2023all P0.05).The 3-year total PFS of PKM2 positive group and negative group were 48.33%(29/60)and 87.50%(21/24)respectively.The cumulative PFS of patients in the PKM2 positive group in 3 years wa
13、s significantly lower than that of patients in the PKM2 negative group(Log-Rank test 2=10.040,P=0.002).The overall PFS of ALYREF positive group and negative group in 3 years were 48.39%(30/62)and 90.91%(20/22)respectively.The cumulative PFS of patients in the ALYREF positive group in 3 years was sig
14、nificantly lower than that of patients in the negative group(Log-Rank test 2=11.110,P=0.001).Tumor TNM stage T1(HR=1.614,95%CI:1.2272.214),high grade(HR=1.921,95%CI:1.3242.788),PKM2 positive(HR=1.837,95%CI:1.2292.745),and ALYREF positive(HR=1.744,95%CI:1.2452.443)were independent risk factors affect
15、ing the prognosis of PFS in patients with NMIBC.ConclusionThe expression of PKM2 and ALYREF in NMIBC were increased,and there was a positive correlation between them,which are independent factors affecting the prognosis of NMIBC patients.Keywords:non-muscle invasive bladder cancer;pyruvate kinase M2
16、 subtype;RNA binding protein Aly/REF output factor膀胱癌是常见泌尿系统肿瘤,全球每年新发43.0万例,死亡16.5万例1。非肌层浸润膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC)是最常见膀 胱癌类型,占初发膀胱恶性肿瘤的 70%2。NMIBC治疗主要以经尿道膀胱肿瘤电切手术、术后辅助局部灌注化疗为主,但 60%NMIBC 患者术后会发生肿瘤局部复发或转移3。丙酮酸激酶 M2 亚型(pyruvate kinase M2,PKM2)是糖酵解过程中的关键酶,催化磷酸基从磷酸烯醇式丙酮酸转移到ADP,生成 A
17、TP 和丙酮酸4。研究发现,在肝癌等恶性肿瘤中 PKM2 表达升高,促进肿瘤代谢,导致肿瘤的增殖及转移,是新的肿瘤标志物5。RNA 结合蛋白 Aly/REF 输出因子(Aly/REF export factor,ALYREF)是一种热稳定的核蛋白,起分子伴侣的作用,参与 DNA 转录活性调节6。研究发现,乳腺癌等肿瘤中 ALYREF 表达升高能够在转录水平激活 NEAT1 的表达,促进肿瘤的侵袭及迁移,导致肿瘤进展7。目前 NMIBC 中 PKM2,ALYREF 表达的临床意义尚不明确。本研究通过检测 NMIBC癌组织中 PKM2 和 ALYREF 的表达,探讨两者预后意义,报道如下。1材料与
18、方法1.1研究对象选取自 2017 年 2 月 2020 年 2 月期间南京中医药大学翰林学院附属医院泌尿外科收治的 84 例 NMIBC 患者。纳入标准:经术后病理明确为膀胱尿路上皮癌且无肌层浸润;初次诊治,既往无放化疗治疗;患者及家属已知情同意并签字,临床资料完整。排除标准:并发其它恶性肿瘤;并发间质性膀胱炎、尿路感染或肝肾功能障碍等疾病;经尿道膀胱肿瘤电切后型全身化疗或免疫治疗,或行根治性膀胱切除术。其中,男性 50例,女性 34 例;年龄 31 74(63.255.78)岁;有吸烟史者41例;肿瘤直径3cm者21例,3cm者 63 例;肿瘤单发 60 例,肿瘤多发 24 例;肿瘤TNM
19、 分期:Ta/Tis 期 41 例,T1 期 43 例;低级别尿路上皮癌 53 例,高级别尿路上皮癌 31 例。本研究经本院伦理委员会审核批准通过。1.2仪器与试剂EnVision 两步法免疫组化染色试剂盒(北京中杉金桥公司,货号 PV6000);抗体PKM2,ALYREF(美国 Cell Signaling Technology 公司,货号#4053,#12655);CX60 显微镜(日本奥林巴斯公司)。1.3方法 1.3.1PKM2,ALYREF 蛋白检测及分组:免疫组织化学检测:留取经尿道膀胱肿瘤电切术中获取的 NMIBC 癌组织和正常膀胱黏膜组织,常规石蜡包埋,切片后行免疫组化染色,实
20、验步骤按照试剂盒说明书进行。镜下观察染色情况,进行染色评分。染色深度评分:无染色 0 分,浅黄色 1 分,棕黄色 2 分,棕褐色 3 分。染色面积评分:阳性面积75%计 4 分。染色深度与染色面积评分的乘积 2 分判定为阳性,2 分判定为阴性。根据癌组织 PKM2,ALYREF 蛋白染色情况,将所有NMIBC 患者分为 PKM2 阳性组(n=60)和阴性组(n=24),ALYREF阳性组(n=62)和阴性组(n=22)。1.3.2治疗及随访:所有患者住院期间接受经尿道膀胱肿瘤电切术,术后接受规范的膀胱局部灌注化疗。随访方案:术后第一年每三个月门诊随访一次,术后第二年至第三年每半年电话或门诊随访
21、一次。随访方式为门诊膀胱镜检查,尿脱落细胞检查及盆腔 CT 等影像学检查等,了解 NMIBC 肿瘤复发与进展及患者生存情况。随访终点为2023年2月1日。NMIBC 肿瘤进展定义为肿瘤膀胱局部复发或肌层浸润,盆腔淋巴或远处器官转移,发生肿瘤相关死亡。无进展生存时间(progression free survival,PFS)定义为自确诊之日至肿瘤进展的间隔时间。1.4统计学分析采用 SPSS 23.0 软件进行数据分析。计数资料以率(%)表示,组间比较采用卡方检验。相关性分析采用 Spearman 秩相关分析。生存分析采用 Kaplan-Meier 分析,Log-rank 检验比较生存曲线间的
22、差异。单因素及多因素 COX 比例风险模型分析影响 NMIBC 患者 PFS 预后的因素。P0.05 为差异有统计学意义。112现代检验医学杂志第 38 卷第 5 期2023 年 9 月J Mod Lab Med,Vol.38,No.5,Spet.20232结果2.1 NMIBC 癌 及 正 常 膀 胱 黏 膜 组 织 中 PKM2,ALYREF 蛋白表达见图 1。PKM2 黄褐色阳性染色主要位于癌组织中的细胞膜及细胞浆,ALYREF蛋白阳性染色主要位于细胞核。NMIBC 膀胱癌组织中 PKM2,ALYREF 蛋白阳性率分别为 71.43%(60/84),73.81%(62/84),高于膀胱正
23、常黏膜组织 11.90%(10/84),10.71%(9/84),差异具有统计学意义(2=61.225,68.522;P=0.000,0.000)。2.2膀胱癌组织中 PKM2 与 ALYREF 蛋白表达的相关性NMIBC 膀胱癌组织中 PKM2 与 ALYREF蛋白表达呈显著正相关(r=0.734,P=0.000)。2.3不同临床病理特征NMIBC患者癌组织PKM2,ALYREF 蛋白表达比较见表 1。T1 期、高级别NMIBC 癌组织中 PKM2,ALYREF 蛋白阳性率分别高于 Ta/Tis 期、低级别癌组织(均 P 0.05)。图 1NMIBC 癌及正常膀胱黏膜组织中 PKM2,ALY
24、REF 蛋白表达(200)。表 1 PKM2,ALYREF 蛋白表达与临床病理参数的关系 n(%)类 别nPKM2 阳性2PALYREF 阳性2P年龄(岁)603522(62.86)2.1600.14223(65.71)1.5740.210 604938(77.55)39(78.00)性别 男性5037(74.00)0.4000.52738(76.00)0.3070.580 女性3423(67.65)24(70.59)吸烟情况 是4131(75.61)0.6860.40732(78.05)0.7450.388 否4329(67.44)30(69.77)肿瘤直径(cm)32117(80.95)1
25、.2440.26518(85.71)2.0530.152 36343(68.25)44(69.84)肿瘤数量 单发6040(66.67)2.3330.12742(70.00)1.5770.209 多发2420(83.33)20(83.33)肿瘤 TNM 分期 Ta/Tis 期4122(53.66)12.3930.00025(60.98)6.8240.009 T1 期4338(88.37)37(80.05)病理分级 低级别尿路上皮癌5332(60.38)8.5940.00333(62.26)9.9030.002 高级别尿路上皮癌3128(90.32)29(93.55)2.4PKM2,ALYREF
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