氧化应激在卵巢相关生殖障碍疾病中的作用.pdf
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1、国际生殖健康/计划生育杂志2 0 2 3年7 月第42 卷第4期JIntReprodHealth/FamPlan,Ju l y 2 0 2 3,Vo l.42,No.4D0I:10.12280/gjszjk.20230028氧化应激在卵巢相关生殖障碍疾病中的作用317.综述王甜,莫少康,黄冰雪,魏璐晓,王玲【摘要】活性氧(reactive oxygen species,ROS)在生理状态下作为第二信使发挥细胞信号转导作用,当机体受到缺氧、炎症反应等刺激时,体内ROS水平增加,诱导体内发生氧化应激(oxidative stress)反应。适量的ROS促进卵母细胞的第一次减数分裂,并诱导非优势卵泡
2、进入细胞调亡。研究表明,氧化应激与多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)患者的高雄激素血症、胰岛素抵抗、排卵障碍和线粒体损伤等有密切联系;应用抗氧化剂控制氧化应激可能成为早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)的辅助治疗方式。氧化应激抑制DNA甲基化酶引起DNA低甲基化、引起微小RNA及相关活性因子的表达异常,参与卵巢肿瘤细胞增殖和耐药性发生。综述氧化应激在PCOS、PO I 和卵巢肿瘤等卵巢相关生殖障碍疾病中的作用,展望抗氧化应激治疗的可能应用前景。【关键词】氧化性应激;多囊卵巢综合征;原发性卵巢功能
3、不全;卵巢肿瘤Oxidative Stress in Ovary-Related Reproductive Disorders WANG Tian,MO Shao-kang,HUANG Bing-xue,WEI Lu-xiao,WANG Ling.The First School of Clinical Medicine,Gansu University of Chinese Medicine,Lanzhou 730000,China(WANG Tian,HUANG Bing-xue,WEI Lu-xiao);Center for Reproductive Medicine,The940th
4、Hospital of the Joint Logistic Support Force of the PLA,Lanzhou 730050,China(MO Shao-kang,WANG Ling)Corresponding author:WANG Ling,E-mail:Abstract Reactive oxygen species(ROS)at the physiological level may play a role of the secondmessengers in signal transduction.When the body is stimulated by hypo
5、xia,inflammatory response and others,theincreased significantly level of ROS induces oxidative stress.ROS at an appropriate level promotes the first meiosisof oocytes,and induces the apoptosis of non-dominant follicles.Studies have shown that oxidative stress is closelyrelated to hyperandrogenemia,i
6、nsulin resistance,ovulation disorders and mitochondrial damage in the patients withpolycystic ovary syndrome(PCOS).Controlling oxidative stress with antioxidants may be an adjunct therapy for thepremature ovarian insufficiency(POI).Oxidative stress inhibits DNA methylase,which leads to DNAhypomethyl
7、ation,and the abnormal expressions of microRNA and the factors related to the proliferation of ovariancancer cells and the drug resistance.This article reviews the role of oxidative stress in ovary-related reproductivedisorders such as PCOS,POI and ovarian tumors,and looks forward to the possible ap
8、plication of antioxidanttherapy.Keywords Oxidative stress;Polycystic ovary syndrome;Primary ovarian insufficiency;Ovarian neoplasms(J Int Reprod Health/Fam Plan,2023,42:317-322)氧化应激(oxidative stress)是体内氧化剂和抗氧化剂失衡引起的,活性氧(reactive oxygen species,ROS)是体内重要的氧化剂,参与正常细胞功能的发挥和生理过程,但过量的ROS及其他氧化剂会破坏体内抗氧化系统,导
9、致女性正常生理功能异常。近年来众多研究表明,氧化应激在女性部分正常生理和卵巢相关生殖障碍疾病中发挥重要作用,在体内基金项目:甘肃中医药大学研究生创新创业基金项目(2 0 2 2 CX53);甘肃省科技计划项目(2 0 JR5RA592);甘肃省自然科学基金(2 2 JR11RA010);军队后勤卫勤科研项目(2 0 JSZ09)作者单位:7 30 0 0 0 兰州,甘肃中医药大学第一临床医学院(王甜,黄冰雪,魏璐晓);联勤保障部队第九四医院生殖医学中心(莫少康,王玲)通信作者:王玲,E-mail:审校者动物模型和体外细胞实验中,给予抗氧化剂或阻断氧化途径都有治疗和预防卵巢相关疾病的潜力。现将氧
10、化应激在卵巢相关生殖障碍疾病中的研究进展进行综述。1氧化剂的产生途径和抗氧化系统人体内源性氧化剂主要是ROS,ROS分为自由基和非自由基,其中大部分氧化还原反应属于自由基反应,当自由基的生成高于抗氧化能力时,就会发生氧化应激。正常情况下,人体线粒体氧化磷酸化过程是ROS的主要来源之一,另外,多种酶也产生ROS,如人类肝细胞色素P450酶系统、NADPH氧化酶(NADPHoxidase,Nox)、黄嘌呤氧化酶和过氧化物酶等。外源性氧化剂的主要来源包括暴露于环境污318.染物(如香烟烟雾、饮酒),暴露于电离辐射以及细菌、真菌和病毒感染等2。当体内ROS过量时,人体主要通过酶类和非酶类两种抗氧化剂来
11、维持氧化剂与抗氧化剂的动态平衡。其中酶类抗氧化剂包括超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)、过氧化氢酶(catalase,CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathioneperoxidase,GSH-Px)等。SOD可将ROS转化为过氧化氢,CAT和GSH-Px进一步将过氧化氢降解为水。非酶类抗氧化剂包括膳食补充剂和合成抗氧化剂,如维生素C、维生素E、谷胱甘肽、牛磺酸、次牛磺酸和-胡萝卜素等。过量的ROS对细胞有毒性作用,包括脂质过氧化、蛋白质损伤和DNA损伤等4。2氧化应激在女性生殖系统中的生理作用氧化应激参与多种女性生殖生理过程,如卵母细胞成熟、排卵及子宫内膜
12、周期性改变等。生长卵泡中性激素增加引起细胞色素P450水平提高,导致ROS产生,适量的ROS促进卵母细胞的第一次减数分裂。排卵前卵泡液中的ROS诱导前列腺素、细胞因子、蛋白水解酶和类固醇激素聚集,导致血流动力学改变,卵泡破裂,优势卵子排出,同一周期其余卵子在ROS的作用下发生细胞凋亡0。同时,卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)诱导的卵泡中雌激素合成增加、CAT和GSH-Px上调抵抗细胞凋亡过程,以维持正常卵巢功能的平衡。此外,氧化应激还参与子宫内膜周期性改变。子宫内膜中抗氧化酶活性随着人体性激素周期而变化。雌激素和孕激素可以提高SOD活性,如果精子和
13、卵子未结合,体内雌激素和孕激素撤退,子宫内膜中SOD活性下降,内膜灌注减少,缺血-再灌注损伤增加,ROS生成增多,激活下游核因子-kB通路,一系列正反馈循环参与维持炎症反应,最终使内膜脱落。3氧化应激在卵巢相关生殖障碍疾病中的作用3.1多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)PC O S是育龄期女性常见的生殖内分泌代谢性疾病,主要表现为高雄激素血症、胰岛素抵抗、排卵障碍及双侧卵巢多囊样改变等一系列高度异质性的临床症候群,发病率高达2%2 1%,并仍在持续增高8-9。PCOS发病机制复杂且涉及多种因素,越来越多的研究证实氧化应激在PCOS的发病因素中占据重要
14、位置。氧化应激与PCOS患者的高雄激素血症、胰岛素抵抗、排卵障碍和线粒体损伤等有密切联系。国际生殖健康/计划生育杂志2 0 2 3年7 月第42 卷第4期JIntReprodHealth/FamPlan,July2023,Vol.42,No.4体外实验中,氧化应激通过下调肝细胞核因子-4抑制性激素结合球蛋白的表达和分泌,使PCOS患者血清雄激素过高,发生高雄激素血症叫。在PCOS小鼠模型中,高水平雄激素通过雄激素受体-Nox4信号通路引起小鼠骨骼肌中的线粒体功能障碍和氧化应激,氧化应激促进PCOS小鼠骨骼肌产生胰岛素抵抗,抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸可减少骨骼肌中ROS的产生、改善线粒体功能和逆转
15、胰岛素抵抗2。高雄激素血症和胰岛素抵抗还可使妊娠期子宫线粒体DNA拷贝数下降和ROS水平降低,导致妊娠期子宫线粒体功能异常和氧化还原状态失衡,使PCOS患者妊娠率降低和流产率升高3。另外,胰岛素抵抗会加重PCOS患者的氧化应激,一项前瞻性研究中,与不伴有胰岛素抵抗的PCOS患者相比,伴有胰岛素抵抗的PCOS患者血清中ROS和髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)水平更高4。一方面,高水平胰岛素刺激垂体分泌黄体生成素(luteinizinghormone,LH),使LH对卵泡膜细胞的刺激增强,分泌雄激素增加;另一方面,高水平胰岛素直接作用于卵巢细胞,增强其合成雄激素的能力,使雄激
16、素水平升高15。高雄激素导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症,而高胰岛素血症又促进高雄激素血症的发生。肥胖是PCOS的另一个临床特征,氧化应激可能是肥胖型PCOS发病的关键环节。肥胖能够诱导氧化应激引起胰岛素抵抗,胰岛素抵抗反过来促进肥胖,氧化应激是肥胖与胰岛素抵抗恶性循环的关键环节。肥胖型PCOS患者脂肪组织中存在大量巨噬细胞,巨噬细胞分泌促炎性细胞因子,如白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)I L-1、I L-6 及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-,TNF-)等,这些因子通过正反馈机制使更多的巨噬细胞聚集,促进肥胖型PCOS患者氧化应激的发生和低度炎症的
17、发展。此外,IL-1和TNF-等促炎因子抑制胰岛素受体及胰岛素信号传导分子的磷酸化,阻断胰岛素的信号传导,使糖代谢异常。一项临床研究发现,肥胖型PCOS患者体内的丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平高于非肥胖者,且MDA与代谢综合征相关的参数呈正相关,表明氧化应激与PCOS患者代谢综合征的发生有关17 。此外,肥胖可以诱发卵巢炎症,降低卵母细胞质量,增加PCOS患者的不孕概率18 。PCOS患者无优势卵泡产生导致的排卵障碍是育龄期妇女的主要困惑之一,卵母细胞的成熟离不开颗粒细胞。ROS是线粒体氧化磷酸化过程的副产物,过量的ROS通过影响线粒体质量控制系统导致国际生殖健康/计划生
18、育杂志2 0 2 3年7 月第42 卷第4期JIntReprodHealth/FamPlan,July2023,Vol.42,No.4线粒体功能障碍,减弱PCOS大鼠颗粒细胞中缺氧诱导因子-1/Bcl-2腺病毒E1B19kDa相关蛋白3(hypoxia-inducible factor-1/B-cell lymphoma-2adenovirus E1B 19 kDa interacting protein 3,HIF-l/BNIP3)介导的线粒体自噬防御功能19。另外,雄激素通过下调线粒体功能基因NDUFB8和ATP5j的表达,使线粒体聚集分布、溶解、ATP合成和线粒体DNA拷贝数减少,破坏了
19、PCOS大鼠卵巢颗粒细胞的线粒体超微结构和功能,导致PCOS大鼠卵泡发育不良或卵泡闭锁2 0 。线粒体靶向抗氧化剂MitoQ10可以调节PCOS小鼠的卵泡生成和颗粒细胞中的氧化还原信号通路2 1。褪黑素是内源性自由基清除剂,具有良好的抗氧化特性2 。褪黑素通过激活PCOS患者颗粒细胞中的丙酮酸脱氢酶激酶同工酶1/蛋白激酶B(recombinant pyruvate dehydrogenase kinase isozyme1/proteinkinaseB,PDK1/Akt)途径增强沉默信息调节因子1(sirtuin1,SIRT1),以改善线粒体膜损伤2 3。总之,氧化应激在PCOS的发病因素中占
20、据重要位置,过度激活氧化应激将导致PCOS患者卵子及胚胎质量下降。3.2早发性卵巢功能不全(premature ovarianinsufficiency,POI)PO I 是指女性在40 岁之前出现的卵巢功能减退,表现为闭经、不孕、低雌激素(oestrogen,E240 IU/L)等2 4。POI发病率在40 岁之前占成年女性的1%,且呈逐渐增加的趋势,成为育龄期女性不孕的主要因素之一2 。POI的发病机制复杂,目前显示与遗传、自身免疫异常及医源性治疗(放化疗、手术)等有关。近年研究发现氧化应激也与POI的发病机制有关2 6 。叉头框蛋白0 3a(forkhead box03a,F0X03a)
21、是叉头转录因子FOXO亚家族的成员,介导细胞凋亡、增殖、肿瘤的发生和氧化应激等2 7 。其中FOXO3a在调节卵巢卵母细胞和卵泡发育中起重要作用,当磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)-Akt-FOXO3a通路中的Akt被抑制,大量磷酸化的FOXO3a进人细胞核,加速细胞调亡,而E,可以下调卵巢颗粒细胞中FOXO3a蛋白的表达,减少细胞凋亡,POI患者低水平雌激素对FOXO3a抑制作用减弱,细胞调亡增加,这可能是POI的发病原因之一2 8 。He等2 9 用辐射诱导POI大鼠模型,在对照组和辐射剂量分别为3.2 Gy、4.0 G y、4.8 G y
22、组中,4.0 Gy和4.8 Gy组大鼠血清的ROS和FOXO3a蛋白显著高于对照组和3.2 Gy组,而PI3K和Akt蛋白显著低于对照组和3.2Gy组,表明辐射诱导的卵巢损伤可能是通过氧化应319.激介导的。目前FOXO3a被认为是POI的潜在治疗靶点。因此对放疗治疗卵巢肿瘤导致的POI,未来可以通过降低卵巢正常细胞对放疗的敏感性减少卵巢的损伤,而不影响其对肿瘤细胞的杀伤作用。此外,地奥司明(Diosmin)通过抗炎和抗氧化作用使POI大鼠卵母细胞总数增加,闭锁卵泡数减少,FSH、E,和抗苗勒管激素(anti-Mullerian hormone,AMH)水平接近正常,对抗环磷酰胺(Cyclop
23、hosphamide)诱导的卵巢损伤30 。同样,皮素(Quercetin)可以调节PI3K/Akt/FOXO3a信号通路,恢复卵巢功能并抑制氧化应激,使AMH、E2、SO D 和GSH-Px的表达上调,降低PI3K、A k t及FOXO3a磷酸化与未磷酸化形式的表达比例,并抑制PI3K、A k t 和FOXO3a的mRNA表达31。未来地奥司明和榭皮素可能会成为防止环磷酰胺诱导卵巢损伤的药物。近期一项POI患者亚临床动脉粥样硬化与氧化应激关系的病例对照研究显示,POI患者的血清硫醇水平(抗氧化标志物)低,且与颈动脉内-中膜厚度呈负相关32 ,这表明氧化应激在POI患者亚临床动脉粥样硬化的发展
24、中发挥重要作用。除此之外,氧化应激还影响POI患者卵泡的发育,晚期氧化蛋白产物(advanced oxidation protein products,AOPP)是氧化介导的蛋白质损伤的新标志物,Zhou等33 发现POI患者血浆AOPP水平升高,且与AMH和窦卵泡数相关,体外细胞实验显示卵巢颗粒细胞中的AOPP通过还原型辅酶I触发细胞内ROS生成,介导ROS-JNK/p38MAPK-p21通路,使细胞分裂停滞在G1/GO相,抑制细胞增殖,导致卵泡闭锁。3-硝基丙酸(3-nitropropionicacid,3-NPA)是一种线粒体复合物I抑制剂,SIRT1是一种高度保守的NAD依赖性脱乙酰酶
25、,通过脱乙酰化多种蛋白质影响多种生物过程,与卵巢储备功能密切相关,可能是卵巢衰老的标志。用3-NPA诱导的氧化应激POI小鼠模型中,SIRT1表达降低且影响颗粒细胞的功能,使参与雌激素合成的基因和功能受体下降。应用SIRT1激动剂白藜芦醇(Resveratrol)可以减轻线粒体肿胀、改善线粒体结构和线粒体氧化磷酸化功能,抑制卵泡调亡,增加原始卵泡数量34,增加POI患者的卵巢储备功能。另外,辅酶Q10、维生素A和褪黑素等的抗氧化、促调亡作用对POI也能起到一定治疗作用35-3。近年来,干细胞治疗POI也是热点之一,Huang等37 研究表明间充质干细胞可以降低POI小鼠卵巢中ROS水平,使MD
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- 氧化 应激 卵巢 相关 生殖 障碍 疾病 中的 作用
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