miRNA在老年性听力损失发病机制中的研究进展.pdf
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1、综述河南省科技攻关计划(,)、河南省中医药科学研究专项重点课题(Z Y )河南中医药大学(郑州 );河南中医药大学第一附属医院通讯作者:郭向东(E m a i l:g u o x i a n g d o n g c o m)m i R NA在老年性听力损失发病机制中的研究进展张梦娴王青玲郭向东D O I:/j i s s n 网络出版时间:/:网络出版地址:h t t p s:/l i n k c n k i n e t/u r l i d/R 【中图分类号】R 【文献标识码】A【文章编号】()老 年 性 听 力 损 失(a g e r e l a t e dh e a r i n gl o
2、s s,AHL)是指随年龄的增长,双耳出现渐进性、对称性的感音神经性听力损失.发达国家老年性听力损失的发病率约为 ,AHL不仅影响人际交流、降低生活质量,还会导致焦虑、抑郁和认知障碍,给家庭和社会造成重大负担.AHL的发病机制复杂,可能与耳蜗神经细胞的凋亡、自噬、氧化应激和炎症反应等密切相关.微小核糖核酸(m i c r or i b o n u c l e i ca c i d,m i R NA)不仅对内耳的发育起重要作用,而且其表达失调会导致进行性的毛细胞退化,与AHL的发病 关 系 密 切.为 了 更 好 的 了 解m i R NA在AHL发病机制中的作用,同时为AHL的治疗提供新的研究
3、方向,本文就m i R NA和AHL之间的关系综述如下.m i R N Am i R NA是一种高度保守、长度约为 n t的非编码微小R NA,通过与靶mR NA的特定部位完全或部分结合,抑制靶mR NA的转录来沉默基因的表达,参与细胞的生长发育、信号转导、增殖分化、凋亡等过程,在神经退行性疾病等多种疾病的发展进程中起重要作用.研究表明占人类基因组的m i R NA参与了大约 基因的调控.年,首次在斑马鱼的感觉器官和侧线系统中发现m i R NA,目前,大约有三分之一已知的m i R NA在小鼠内耳中有表达.m i R NA与AHL密切相关,在衰老疾病广泛使用的C B L/J和C B A/J小
4、鼠模型中,随着鼠龄的增长,其血清中分别有 和 个m i R NA出现差异表达.近年来研究发现,m i R NA可通过调控耳蜗毛细胞的生长发育、诱导毛细胞的再生、调节细胞的自噬、凋亡、氧化应激和炎症反应等过程在AHL的发病机制中发挥作用.与内耳生长发育有关的m i R NAm i R NA 家 族 由m i R NA 、m i R NA 和m i R NA 三个同源的m i R NA组成,在脊椎动物的毛细胞和所有动物的感官细胞中高度表达,在小鼠内耳发育过程中呈现高度的动态性和时空性.m i R NA 家族与耳蜗的分化成熟过程密切相关,过度表达或表达缺失都会导致耳蜗发育缺陷和听力受损.m i R
5、NA m i R NA 在毛细胞发育分化中起主要作用,参与耳蜗毛细胞的分化与存活、立体纤毛束的成熟以及耳蜗神经的发育等过程,m i R NA 的表达缺失会诱发毛细胞的数量及功能缺陷,导致听力下降.L i等用二酮类抗生素干预胚胎幼体发育过程中的斑马鱼后,斑马鱼对声刺激的敏感性降低、耳石发育延迟且耳石中m i R NA 的表达减少;而对斑马鱼的卵黄囊注射m i R NA 后,毛细胞的数量显著恢复,听泡表型明显改善,表明m i R NA 对耳囊发育和 听 力 形 成 起 重 要 作 用.m i R NA 也是第一个被发现与耳聋基因相关的m i R NA,其点突变在一定程度上影响了中枢听觉系统的发育成
6、熟.S c h l t e r等发现,携带m i R NA 点突变的纯合子Dm d o/Dm d o小鼠的听觉核团体积明显缩小,而非听觉结构无明显变化,斜方体内侧核神经元表现出明显的突触抑制,表明m i R NA 可能 是 参 与 听 觉 脑 干 发 育 的 重 要 调 控 元 件.m i R NA 是毛细胞分化的主要调节因子,其突变可引起毛细胞排列方向、纤毛束形成的严重缺陷.L e w i s等通过微阵列研究发现,m i R NA 种子区的突变会通过多条途径影响内耳毛细胞T r p 、H i f a、N f e l、G f i 等相关靶基因的正常表达,使毛细胞不能形成正常的钾电流和突触连接,
7、导致立体纤毛分 化 延 迟 而 不 能 成 熟.L e w i s等还 发 现,m i R NA 点突变Dm d o小鼠比m i R NA /双敲除小鼠的表型更严重,可能是由于获得了新的靶听力学及言语疾病杂志 年第 卷第期J o u r n a l o fA u d i o l o g ya n dS p e e c hP a t h o l o g y V o l N o 基因,导致其毛细胞中立体纤毛束的异常率和突触减少程度较重.因此,充分认识m i R NA 在内耳中的作用,有助于了解维持耳蜗正常活动所需的基因表达,同时有利于深入研究听力损失发生的机制.m i R NA m i R NA
8、是感觉神经元维持和存活的重要组成部分,它不仅调控耳蜗毛细胞的发育、分化及成熟,而且具有间接保护耳蜗的作用.具有促进细胞增殖和分化作用的m i R NA 在幼年小鼠耳蜗中呈上调趋势,而在衰老小鼠中呈下调趋势.G e n g等发现m i R NA 的失活会导致耳蜗和前庭功能的显著缺失.K i m等 通过新霉素诱导斑马鱼的耳毒性发现,m i R NA 的表达降低后毛细胞再生现象减少,而在斑马鱼胚胎中注射m i R NA 可促进毛 细胞的正 常 发 育.F o g e r t y等 建立了m i R 靶向缺失的斑马鱼突变体,发现该突变体可导致T a o k 蛋白的增加,毛细胞发生急性变性,出现毛细胞死
9、亡,表明m i R NA 的缺失能够加速耳蜗毛细胞的老化,明确了m i R NA 对耳蜗的间接保护作用.m i R NA 现有证据表明,m i R AN 在一定程度上可补充m i R NA 和m i R NA 的功能缺失,并共同参与耳蜗毛细胞的生长发育.m i R AN 还可促进内耳前体毛细胞向毛细胞样细胞分化,其机制可能是m i R NA 与毛细胞发育分化的转录因子T B X 靶向结合.同时,m i R NA 的表达增加可诱导支持细胞向毛细胞转化,使内耳中毛细胞的数量增加,因此在感觉细胞中诱导m i R NA 的表达促进支持细胞向毛细胞的转化,有望成为治疗因毛细胞丢失引起的感音神经性聋的新方
10、法.参与AHL耳蜗毛细胞程序性死亡的m i R NA凋亡和自噬同属细胞程序性死亡,可维持机体细胞类型及数量的动态平衡.m i R NA在细胞程序性死亡中发挥重要作用,参与凋亡和自噬信号通路的相关蛋白c a s p a s e s 、p 、L C 和AT G A等均受m i R NA的调控,m i R NA所调控的凋亡和自噬平衡在AHL的发病机制中发挥重要作用.凋亡和自噬与诸多疾病的发生、发展及预后密切相关,尤其是加速了衰老的进程.参与AHL耳蜗毛细胞凋亡的m i R NA细胞凋亡是由基因调控的主动有序的细胞自我消亡过程,是维持机体稳定的方式之一.随着年龄的增长,耳蜗凋亡基因表达增多,细胞凋亡增
11、强引起细胞变性是AHL的重要发病机制之一.以m i R NA 和m i R NA 家族为代表的m i R NA上调,可通过不同的信号通路,最终调节p 蛋白来促进耳蜗毛细胞的凋亡,从而引起小鼠C o r t i器退化,表明受m i R NA调控的p 与组织变性和衰老有关.X u e等 和H a o等 发现衰老的C B L/小鼠耳蜗组织中m i R NA b过表达可抑制S I R T/P G C 信号通路,导致细胞凋亡增加和线粒体功能障碍,造成毛细胞丢失严重、内/外毛细胞比值降低、A B R阈值升高,最 终 导 致AHL.m i R NA a,则 可 通 过S I R T/p 和S I R T/H
12、 I F 信号通路调控毛细胞的凋亡,或直接抑制抗凋亡蛋白b c l ,在耳蜗和听皮 层 两 个 层 面 促 进AHL的 进 展.其 它 一 些m i R NA也参与了对耳蜗毛细胞凋亡的调控,小鼠m i R NA 的过表达可抑制耳蜗的脊神经节神经元E y a 蛋白而诱导毛细胞凋亡,导致听力损失;而m i R NA 可通过直接调控靶基因AK T 促进耳蜗毛细胞的凋亡;具有促发育作用的m i R NA p可通过调控F O X O a和TMP R S S,降低促凋亡蛋白c a s p a s e 的表达,从而减轻毛细胞、螺旋神经节细胞和血管纹的损害.促凋亡m i R NA的高表达加速了毛细胞的凋亡而导
13、致听力损失,通过对凋亡相关m i R NA的干预,为延缓或治疗AHL提供了可能.参与AHL耳蜗毛细胞自噬的m i R NA自噬是溶酶体对细胞内受损的细胞器和大分子蛋白进行消化和降解的过程,它通过消化受损的线粒体及过氧化物酶体等方式,抑制活性氧的产生,从而保护细胞免受损伤,延长细胞寿命.自噬对维持内耳稳态及延长内耳毛细胞的寿命发挥重要作用,研究发现,阻断自噬流会导致细胞衰老,而过度的自噬诱导细胞的死亡.m i R NA a主要参与了耳蜗毛细胞自噬的调控过程,P a n g等 发现,随着C B L/J小鼠月龄的增加,HE I O C 细胞中m i R NA a表达增加,p 表达上调、L C 和AT
14、 G A表达下调而降低自噬流,导致毛细胞死亡、螺旋神经节细胞损伤、血管纹萎缩 和听性脑干反 应阈值升高.K o u等 在D 半乳 糖 诱 导 的 衰 老 大 鼠 模 型 中 发 现,m i R NA a过 表 达 可 抑 制S I R T,从 而 激 活mT O R信号通路,降低海马神经元的自噬,加速大脑衰老.X i o n g等 通过药物白藜芦醇抑制m i R NA a/S I R T 信号通路,可以增强线粒体自噬、促进线粒体生物合成,减少HE I O C 细胞的死亡.上述研究表明调控m i R NA a介导的内耳细胞自噬有望成为治疗AHL的新方向,但尚需进一步研究证明m i R NA a介
15、导的自噬与人类的年龄相关性听力损失有关.与AHL内耳氧化应激有关的m i R NA氧化 应 激 是 指 在 有 害 刺 激 作 用 下,活 性 氧听力学及言语疾病杂志 年第 卷第期J o u r n a l o fA u d i o l o g ya n dS p e e c hP a t h o l o g y V o l N o (R O S)等自由基的堆积导致线粒体D NA损伤,最终产生相应的组织病理学改变.老化的耳蜗中,过量累积的R O S通过细胞凋亡或直接攻击线粒体而造成毛细胞的损伤.氧化应激与m i R NA在内耳中是相互作用的关系,氧化应激可影响m i R NA的表达导致螺旋器官
16、变性,m i R NA亦可调控细胞内的氧化应激水平.利用叔丁基过氧化氢(t B H P)促进HE I O C 细胞产生过量的R O S,通过基因芯片分析,发 现m i R c、m i R a和m i R 显 著 上调,而相对应的靶基因P T P N 、I G F 和P I K R 下调,而这些靶基因可通过特定调节机制促进感觉和神经细胞的存活和分化.最新研究发现,在氧化应激 诱 导 的 细 胞 早 衰 过 程 中,m i R a/b、m i R a/b、m i R a和m i R 的 表 达 发 生 了 改变,它们将成为研究AHL氧化应激反应的新的候选m i R NA.多种m i R NA参与调
17、控内耳中R O S的堆积,通过线粒体的凋亡途径,启动毛细胞的死亡.X i o n g等 通过药物抑制C B L/J小鼠的m i R a,可下调S I R T 信号通路,减轻由氧化应激诱导凋亡所致的毛细胞死亡,缓解年龄相关性听力损失.m i R NA 和m i R NA a可以抑制线粒体中S O D 和硫氧还原蛋白,从而增加细胞内R O S的产生,促进细胞衰老.m i R NA及氧化应激的关系相互促进、相互制约,深入探讨二者的相互调节作用对研究AHL的发病机制十分必要.与AHL炎症反应有关的m i R NA细胞衰老会引起机体长期炎症发生,同时,慢性炎症释放的炎症因子可破坏神经细胞的结构,是AHL
18、的发病机制之一.炎症反应与m i R NA亦存在相互调控的作用,一方面,炎症反应可上调众多m i R NA的表达,促炎细胞因子可通过上调m i R 、m i R b、m i R b、m i R a、m i R 的表达 促进神经元和神经胶质细胞的退行性改变.在衰老C 小鼠的耳蜗侧壁、血管纹和螺旋韧带等炎症高发区域,m i R 、m i R a和m i R a等促凋亡的m i R NA出现过表达.R u d n i c k i等 通过脂多糖诱导的小鼠内耳炎症模型发现,炎症刺激会通过L T和T N F等炎症因子介导的信号通路激活m i R 、上调P e n t r a x i n 的表达后进一步加重
19、内耳的炎症反应而损伤听力.另一方面,m i R NA可通过调节基因的表达影响细胞的分化、成熟及功能来调节内耳的炎症反应.最新研究发现,m i R b p、l e t j和m i R 这种m i R NA可能分别通过影响炎症趋化因子、Wn t信号和粘蛋白型O 聚糖生物合成途径,促进炎症反应的发生而参与了自身免疫性内耳病.m i R p、m i R a、m i R p、m i R 的上调和m i R NA 家族、m i R b的下调与噪声性聋的炎症反应有关,可作为噪声性聋的生物标志物,但需要进一步的研究来证明m i R NA的改变与噪声暴露之间的因果关系.促炎细胞因子改变了m i R NA的表达状
20、态,m i R NA的异常表达又通过不同的信号通路加重炎症反应,进一步损伤毛细胞,研究炎症反应与m i R NA在AHL发病机制中的相互作用可能有助于寻找减轻内耳损伤的治疗方法.与血管纹老化有关的m i R NA血管纹是维持耳蜗内环境稳定及内淋巴电位的器官,功能正常的血管纹对维持听力至关重要,衰老的C B L/J小鼠耳蜗血管纹存在一定程度的缺失.m i R NA在老化血管纹中差异表达,会诱发凋亡和氧化应激的动态变化,从而导致血管纹中血屏障的破坏和耳蜗变性,引发耳蜗内电位的降低,最终造成听功能的进行性下降,.m i R NA 在衰老小鼠的血管纹或老化的耳蜗侧壁中显著表达,同时,喜树碱可通过p 乙
21、酰化诱导m i R 过表达,m i R 可下调抗凋亡基因B c l w或B c l l,以p 依赖的方式促进耳蜗毛细胞死亡.其它一些m i R NA的上调(m i R p、m i R 和m i R )和下调(m i R 、m i R 、m i R 和m i R )对血管纹的功能也起着相当重要的作用.与毛细胞再生有关的m i R NAAHL的发病机制可能与毛细胞的退化有关,因此,众多学者专注于毛细胞的再生来治疗AHL.哺乳动物不能自发产生新的毛细胞,但可通过支持细胞转分化等途径诱导毛细胞的再生,特定的m i R NA参与了这一过程.针对成年蝾螈身体器官可以再生的特征进行研究,发现以l e t 家
22、族为主的m i R NA与毛细胞的再生有关.L i等 发现l e t g的高表达,可激活R NA结合蛋白L i n b的功能,从而激活A k t mT O R复合体,允许正在成熟的支持细胞去分化为祖细胞样细胞,并通过有丝分裂和非有丝分裂机制产生毛细胞,提示l e t 家族的表达可能是细胞去分化的调节者,这对调节毛细胞的再生至关重要.m i R NA 家族成员在毛细胞再生中同样发挥重要作用,m i R NA 家族三个成员的表达上调可以诱导斑马鱼异位毛细胞的再生.Z h o u等 发 现m i R NA 可 通 过 抑 制N I C D 和N I C D 的表达来抑制N o t c h信号通路,诱
23、导支持细胞转分化为新的毛细胞,促进肌球蛋白V I阳性毛细胞数量的增加.F a r n o o s h等 使用神经生长因子联合m i R NA 家族,尤其m i R NA ,可以促进听觉神经元的标记蛋白(N g n、S O X、外周蛋白听力学及言语疾病杂志 年第 卷第期J o u r n a l o fA u d i o l o g ya n dS p e e c hP a t h o l o g y V o l N o 和巢蛋白等)在体外的表达,来促进骨髓间充质细胞向听觉神经元分化.R i c c a r d i等 利用M i R S e q测序技术鉴定小鼠胚胎内耳细胞系U B/O C 向毛细
24、胞样表型分化过程中表达最显著的m i R NA,发现m i R NA 是上皮细胞向感觉毛细胞转分化的重要因子,其异位表达导致耳蜗外植体中新毛细胞的形成,表明m i R 可能是治疗听力损失新的潜在m i R NA.上述研究表明m i R NA是决定细胞命运的核心角色,识别m i R NA及其基因靶点可能是促进毛细胞的转分化和再生的新途径,从而为治疗老年性聋提供新的思路.其它与AHL相关的m i R NA除上述参与到AHL凋亡、自噬、氧化应激和炎症反应机制中的m i R NA外,还有一些差异表达的m i R NA与 耳 蜗 的 衰 老 相 关.其 中,m i R a和m i R a的表达对斑马 鱼
25、内耳 的 发 育 十 分 必 要,m i R 的低表达会诱发耳蜗感觉细胞的功能急剧退化,m i R 对小鼠内耳螺旋神经节细胞的分化起作用,m i R 不仅可通过调节磷酸核糖焦磷酸合成酶发挥对小鼠和人体的胚胎毛细胞的保护,而且还能维持成熟耳蜗螺旋神经节细胞的正常功能.S e k i n e等 通过尸检发现,随着年龄的增长m i R NA 在内耳中的表达降低.然而,并非所有m i R NA的高表达都对维持正常的听力有积极意义,最近Z h a n g等 研究认为m i R b p、m i R 和m i R 的过度表达会上调P P A R G信号通路从而导致AHL的发生.噪声暴露后,S D大鼠的耳蜗核
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