X连锁肾上腺脑白质营养不良1家系报告并文献复习.pdf
《X连锁肾上腺脑白质营养不良1家系报告并文献复习.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《X连锁肾上腺脑白质营养不良1家系报告并文献复习.pdf(4页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、精准医学杂志2 0 2 3年1 0月第3 8卷第5期 JP r e c i sM e d,O c t o b e r2 0 2 3,V o l.3 8,N o.5d o i:1 0.1 3 3 6 2/j.j p m e d.2 0 2 3 0 5 0 1 8 文章编号:2 0 9 6-5 2 9 X(2 0 2 3)0 5-0 4 5 1-0 4 收稿日期2 0 2 3-0 7-2 3;修订日期2 0 2 3-0 9-1 2 基金项目国家自然科学基金项目(8 1 8 7 3 7 8 6);济南市科技计划项目(2 0 1 7 0 4 1 0 2)通讯作者刘学伍,E m a i l:s n l
2、x w 1 9 6 61 6 3.c o mX连锁肾上腺脑白质营养不良1家系报告并文献复习姜荆1,2 靳阳1,2 吴玉娇1,2 刘学伍2,3(1 山东大学齐鲁医学院,山东 济南 2 5 0 0 1 2;2 山东大学癫痫病学研究所;3 山东第一医科大学附属省立医院)摘要 目的 分析1例X连锁肾上腺脑白质营养不良(X-l i n k e da d r e n o l e u k o d y s t r o p h y,X-A L D)患者家系中发现的A T P结合盒超家族D亚家族1(A B C D1)基因突变位点,结合患者家系临床资料及相关文献,探讨X-A L D的诊断、治疗及预后。方法 回顾性分
3、析2 0 2 1年1 1月就诊我院神经内科的1例X-A L D患者的临床资料及其家系情况,并检索国内外相关文献进行复习讨论。结果 患者主要表现为皮肤发黑、头晕头痛、全身不适、乏力、疲惫、低血压、食欲减退、睡眠欠佳等肾上腺皮质功能减退症状及双下肢轻瘫的神经系统异常。其父母、一兄一姐、其兄之子及其姐之子均未见相关临床表现。患者颅脑及脊髓MR I检查未见异常,基因检测示患者A B C D1基因存在一处半合子突变(c.1 6 2 8 CT),其母A B C D1基因存在杂合突变,其父A B C D1基因未见异常。结论 X-A L D存在多种类型,可出现肾上腺皮质功能减退及中枢神经系统异常症状,本例X-
4、A L D患者为肾上腺脊髓神经病型,A B C D1基因第6号外显子的1处突变(c.1 6 2 8 CT:p.P 5 4 3 L)为本患者致病原因,MR I在X-A L D的诊断中或无决定性作用。关键词 肾上腺脑白质营养不良;A T P结合盒转运体,亚家族D,成员1;突变 中图分类号 R 5 8 6.9;R 3 9 4 文献标志码 AA N A L Y S I SO FT H EF AM I L Y O FAP A T I E N T W I T H X-L I N K E D A D R E N O L E U K O D Y S T R O P H Y A N D L I T E R A
5、T U R E R E V I EWJ I ANGJ i n g,J I NY a n g,WUY u j i a o,L I UX u e w u(C h e e l o oC o l l e g eo fM e d i c i n e,S h a n d o n gU n i v e r s i t y,J i n a n2 5 0 0 1 2,C h i n a)A B S T R A C T O b j e c t i v e T o a n a l y z e t h em u t a t i o ns i t e i n t h eA T P-b i n d i n g c a s
6、 s e t t e s u b f a m i l yDm e m b e r 1g e n e(A B C D1)i nt h e f a m i l yo f ap a t i e n tw i t hX-l i n k e da d r e n o l e u k o d y s t r o p h y(X-A L D),a n dt oe x p l o r et h ed i a g n o s i s,t r e a t m e n t,a n dp r o g n o s i so fX-A L Db a s e do n t h ep a t i e n t f a m i
7、l yc l i n i c a l d a t a a n d r e l a t e d l i t e r a t u r e.M e t h o d s T h e c l i n i c a l d a t aa n d f a m i l y i n f o r m a t i o no f ap a-t i e n tw i t hX-A L Da d m i t t e d t o t h eN e u r o l o g yD e p a r t m e n t o f o u r h o s p i t a l i nN o v e m b e r 2 0 2 1w e r
8、 e r e t r o s p e c t i v e l ya n a l y z e d,a n d r e l e-v a n t l i t e r a t u r ew o r l d w i d ew a s r e t r i e v e d f o r r e v i e wa n dd i s c u s s i o n.R e s u l t s T h em a i ns y m p t o m so f t h ep a t i e n tw e r e s k i nb l a c k e-n i n g,d i z z i n e s s,h e a d a c
9、h e,g e n e r a l d i s c o m f o r t,f a t i g u e,l o wb l o o dp r e s s u r e,l o s so fa p p e t i t e,a n dp o o rs l e e pa n do t h e rs y m p t o m sa s s o c i a t e dw i t ha d r e n o c o r t i c a l i n s u f f i c i e n c y,a sw e l l a sn e r v o u ss y s t e ma b n o r m a l i t i e
10、ss u c ha s l o w e r l i m bp a l s y.H i sp a r e n t s,b r o t-h e r,s i s t e r,s o no f b r o t h e r,a n d s o no f s i s t e r h a dn o r e l a t e d c l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n s.M a g n e t i c r e s o n a n c e i m a g i n go f t h eb r a i na n d s p i-n a l c o r ds h o w e
11、dn oa b n o r m a l i t i e s.G e n e t i c t e s t i n gs h o w e d t h a t t h ep r o b a n dh a dah e m i z y g o u sm u t a t i o n i nA B C D1(c.1 6 2 8 CT),t h em o t h e rh a dah e t e r o z y g o u sm u t a t i o n i nA B C D1,a n dt h e f a t h e rh a dn o r m a lA B C D1.C o n c l u s i o
12、n T h e r ea r em a n yt y p e so fX-A L Dw i t ha d r e n o c o r t i c a l h y p o f u n c t i o no r c e n t r a l n e r v o u s s y s t e ma b n o r m a l s y m p t o m s.I n t h i s c a s e,t h ep a t i e n t s h o w s t h e a d r e n o-m y e l o n e u r o p a t h yf o r mo fX-A L D.Am u t a t
13、i o n i n t h e e x o n6o fA B C D1(c.1 6 2 8 CT:p.P 5 4 3 L)i s t h e c a u s eo f t h ed i s e a s e.M a g n e-t i c r e s o n a n c e i m a g i n gm a yn o tp l a yad e c i s i v er o l e i nt h ed i a g n o s t i co fX-A L D.K E Y WO R D S A d r e n o l e u k o d y s t r o p h y;A T Pb i n d i n
14、 gc a s s e t t e t r a n s p o r t e r,s u b f a m i l yD,m e m b e r1;M u t a t i o n 肾上腺脑白质营养不良(A d r e n o l e u k o d y s t r o-p h y,A L D)是一种遗传代谢性疾病,所有A L D患者均存在AT P结合盒超家族D亚家庭1(A B C D1)基因突变,使得极长链脂肪酸(V L C F A s)异常累积,特别是在脑白质、脊髓及肾上腺中,出现弥散性神经脱髓鞘和肾上腺皮质功能不足的临床表现;9 5%的患者为男性,而女性该基因多数为杂合子,属于本病突变基因的携
15、带者。男性A L D发病率为1/2 10 0 01/1 55 0 0,而男性A L D和女性杂合子携带者的共同发病率约为1/1 70 0 01。本文报告了1例X连锁A L D(X-A L D)患者,该患者存在明显的肾上腺皮质功能不足及神经系统异常表现,但其颅脑磁共振(MR I)检查未见异常,对该患者及其家系进行分析,并结合文献进行复习,探讨X-A L D的诊断、治疗以及预后。1 临床资料患者,男,3 7岁,因“皮肤发黑3 0年,双下肢无力2年余”入院。患者5岁左右皮肤发黑明显、易感冒。7年前症状加重,逐渐出现头晕头痛、全身不适、乏力、疲惫、低血压、食欲减退、睡眠欠佳等症状,当地医院诊断为肾上腺
16、功能减退症,口服醋酸氢化可的松片(每日2片)治疗后症状明显好转。2年前出现双下肢无力、行走不稳,症状进行性加重,伴蹲起困难,于外院内分泌科就诊考虑肾上腺相关遗传154精准医学杂志2 0 2 3年1 0月第3 8卷第5期 JP r e c i sM e d,O c t o b e r2 0 2 3,V o l.3 8,N o.5类疾病,故行基因检测。患者未婚未育,父母及一兄一姐均身体健康。入院查体:胸前区及背部见散在多发丘疹,偶感瘙痒、触痛,全身皮肤发黑。神经系统查体:记忆力、计算力、定向力等高级智能粗测正常,伸舌偏左,余脑神经检查正常;双下肢肌张力偏高,双上肢肌力5级,双下肢肌力4级;共济运动
17、正常,行走呈痉挛样步态,深浅感觉未见明显异常,双下肢腱反射(),双侧髌阵挛及踝阵挛均(+),双上肢腱反射(),双侧霍夫曼征、巴氏征及查多克征(+),余病理征未引出,脑膜刺激征(-)。颅脑、颈胸髓MR I检查:颅脑平扫未见异常,胸椎管蛛网膜下腔见异常信号,考虑脑脊液波动伪影可能,C 2、C 3终板变性。肾上腺薄层C T检查示双肾上腺萎缩。肌电图示双下肢周围神经损害,脱髓鞘伴轴索损害。实验室检查结果显示:促肾上腺皮质激素(A C TH)9 8.7 2 5p m o l/L,皮质醇0.0 0 6g/L,2 4h尿1 7-羟类固醇1 9.3 6 m g,2 4h尿1 7-酮类固醇1 0.5 m g,2
18、 4h尿皮质醇1 6 4.2 5g。脑脊液常规及生化检查:颅内压2 2 0mmH g,氯离子1 3 2mm o l/L,球蛋白阳性,葡萄糖、蛋白定量、免疫球蛋白等指标均未见异常。因技术原因及患者拒绝活检,缺少患者V L-C F A s生化指标及脑组织、肾上腺、周围神经等的病理活检结果。根据患者病情调整醋酸氢化可的松片服用剂量及频率(每次半片,每8h1次),因患者双下肢肌张力高,行走困难,添加巴氯芬片(每次1片,每日2次)改善肌张力障碍,同时嘱患者出院以后定期随访。患者A B C D1基因检测第6号外显子存在一处突变(c.1 6 2 8 CT:p.P 5 4 3 L),为半合子突变,患者父亲A
19、B C D1基因无突变,母亲A B C D1基因为杂合突变(图1)。此外患者(2代患者5)有一姐(2代2)一兄(2代3),姐兄各育有一子(3代1、2),以上4人均无相关临床表现,患者目前未婚未育(图2)。2 讨 论X-A L D是一种遗传代谢性疾病,致病基因是位于染色体X q 2 8上的A B C D1基因2,该基因长度为2 1k b,由1 0个外显子组成,编码7 4 5个氨基酸组成的AT P-结合盒(A B C)超家族中D亚家族的肾上腺-脑白质营养不良蛋白(A L D P)3。A B C D1基因突变致其表达的A L D P功能异常,该蛋白是一种过氧化物酶体跨膜蛋白,参与将V L C F A
20、-C o A合成酶导入或锚定到过氧体膜中,并可能促进V L C F A氧化-过氧体和线粒体之间的相互作用。A L D P功能图1 患者及其父母A B C D1基因位点S a n g e r测序结果图2 患者家系图异常可减少氧化,使得V L C F A s不能转膜进入细胞溶酶体进行脂肪酸氧化而异常累积,导致血浆和组织中饱和的未分支V L C F A s水平增高。特别是在脑白质、脊髓及肾上腺中,A L D P功能异常在导致细胞和血浆V L C F A s水平升高的同时,使患者出现弥散性神经脱髓鞘和肾上腺皮质功能不足的临床表现4。X-A L D的临床表现多种多样,并且男性患者高于女性。本例患者的基因
21、突变类型为第6外显子c.1 6 2 8 CT改变,X-A L D数据库(h t t p s:/a d r e n o-l e u k o d y s t r o p h y.i n f o/)中可见4 8例相同突变家系;截至2 0 2 2年6月,数据库中共累及12 7 2种突变位点,但迄今尚未发现A B C D1基因突变型与该疾病表型之间的相关性。在查阅的相关文献中,存在一个错义突变P 4 8 4 R的家系病例报道,该家系中6例男性患者存在5种不同临床表型5。根据临床表现、发病年龄及疾病进展,X-A L D目前可分为7种类型,即儿童脑型、青少年脑型、成人脑型、肾上腺脊髓神经病型(AMN)、单纯
22、肾上腺皮质功能减退型、无症状型及女性杂合子型。其中脑型最为严重,表现为大脑脱髓鞘改变,这与脑白质中的炎症反应相关,患者主要出现认知功能减退的临床表现,多见于儿童期(儿童脑型),少见于青春期或成年期(青少年脑型及成人脑型)。儿童脑型最为多见,患儿在48岁起病,首发症状通常是认知功254精准医学杂志2 0 2 3年1 0月第3 8卷第5期 JP r e c i sM e d,O c t o b e r2 0 2 3,V o l.3 8,N o.5能障碍,表现为学习成绩下降和行为问题;随后可能出现局灶性神经功能障碍,如视力和听力下降,运动症状如偏瘫、构音障碍和吞咽困难,有时还会出现癫痫发作6-7;临
23、床表现为进行性加重,最终导致失明、耳聋或完全瘫痪。有的患者表现为大脑强直状态,最终死于中枢性呼吸衰竭、脑疝或感染等1,8。青少年脑型通常1 02 0岁起病,临床表现与儿童脑型相似但进展缓慢。而成人脑型为2 0岁后起病,表现为颅内病变进展迅速。单纯肾上腺皮质功能减退型通常只存在肾上腺皮质功能减退症状,不累及神经系统,但其中大部分会进展为AMN9-1 0。AMN占X-A L D表型4 0%4 6%,发病年龄大多在35 0岁1 1,进展缓慢,主要累及脊髓和周围神经,可表现为下肢进行性痉挛性截瘫、括约肌功能紊乱和性功能障碍1。无症状型即为患者无相应临床表现却通过检验发现V L C F A s升高,或者
24、通过基因检测存在A B C D1基因突变。女性杂合子型是指A B C D1基因突变的女性携带者出现有AMN临床表现,大约5 0%的女性携带者在中年期或更晚时会出现下肢进行性痉挛性截瘫等AMN相关症状,而大脑受累和肾上腺皮质功能不全较罕见6。有研究报道,儿童A L D最常出现脑型,而成人A L D最常出现AMN,至少2 0%的AMN患者发病较晚,可发展为脑部受累,且与儿童脑型具有相同的快速进展过程6。本家系患者虽缺少V L C F A s生化指标检查及相关病理活检,但其以肾上腺皮质功能减退表现起病,而后累及神经系统,出现双下肢无力、行走痉挛样步态等特征性表现,依据所有基因检测结果,可以诊断为X-
25、A L D中的AMN,其母则为A B C D1基因突变携带者,尚无症状表现。诊断X-A L D需从A C TH实验室检查、V L C F A测定、影像学表现和基因诊断等多方面综合考虑。V L C F A s是特异性诊断标志物,但其对预测疾病发展及严重程度没有帮助1 2。而颅脑MR I是目前最主要的预测疾病进展并判断疾病严重程度的辅助检查方法,对于无神经症状的患者更应进行连续的颅脑MR I检查1 3-1 4。值得特别指出的是,该例患者虽然存在下肢轻瘫及肾上腺皮质功能受损变性,但颅脑及脊髓MR I均未见脑白质相关病变。根据2 0 1 2年X-A L D指南1 5,X-A L D典型影像学改变为双侧
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 连锁 肾上腺 白质 营养不良 家系 报告 文献 复习
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【自信****多点】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【自信****多点】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。