CDKL5综合征及其治疗进展.pdf
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1、:./.综述 综合征及其治疗进展孙笑宇韩悦鲍民郝爽【摘要】综合征()是一种多发于女性的早发性癫痫综合症其临床表现主要包括严重的癫痫以及认知、运动、视觉和自主神经功能障碍等 已有的研究表明 的致病基因是位于 染色体上的细胞周期依赖性蛋白激酶样蛋白()基因 在过去临床诊疗中 与雷特综合征和 连锁婴儿痉挛征的表型存在重叠而且目前在临床上还没有有效的治疗方法 近年来 越来越受到人们的重视对应的治疗方法也不断更新主要包括蛋白质和基因疗法、生酮饮食及脑深部电刺激因此本文将针对 及其病理机制和临床治疗研究进展进行综述【关键词】综合征 雷特综合征 生酮饮食 迷走神经电刺激 脑深部电刺激【中图分类号】.【文献标
2、志码】【文章编号】().:().().:基金项目:国家自然科学基金资助项目()兴辽英才计划项目()中央高校基本科研项目()作者单位:沈阳东北大学生命科学与健康学院(孙笑宇韩悦郝爽)中国医科大学附属盛京医院神经外科(鲍民)通信作者:鲍民郝爽 综合征()是由 基因突变所引起的一种神经系统发育障碍类疾病患者主要表现出早发性癫痫以及神经系统发育迟缓导致的认知、运动、语言和视觉功能障碍等 在新生儿中的发病率为约 且患儿多为女性 与雷特综合征的表型和病理特征多有重叠例如患者同样表现出智力低下、早期癫痫发作、大脑变小、神经元的树突分支减少、磷酸化水平改变等因此 在最初被称为“雷特综合征的早发性变体”但是随着
3、临床检测水平的进步和研究的深入人们逐渐发现了这种疾病与雷特综合征的不同之处 最初临床研究人员在被诊断为雷特综合征且存在早发性严重癫痫但 基因突变为阴性的女性患者中发现了 基因的突变或缺失 另外许多 患者表现出典型的癫痫症状且没有明显的退化期并且一部分患者的脑电图显示节律高度失常 因此科研人员开始将 作为独立的一类疾病进行研究 由于 基因位于 染色体且女性 染色体存在随机失活因此女性患者的表型涵盖了从较轻到较重的形式而男性一旦患病就以严重形式存在 病理机制研究现状 是由 基因突变或缺失引起的 基因为 染色体显性遗传 定位于染色体 大小约 拥有 个外显子编码包含 个氨基酸的蛋白质(图)基因所编码的
4、蛋白激酶样蛋白 可以与多种底 物 相 互 作 用 包 括 甲 基 转 移 酶 ()、甲基 结合蛋白()、突触后致密蛋白()、小 蛋白、轴突生长诱导因子 配体()、突触细胞黏附因子等(图)可以同时对核内和胞质内的底物进行调节这些底物对神经系统发育至关重要临床神经外科杂志 年第 卷第 期:催化结构域:末端结构域:结合位点/:/激酶结合位点:基序、:核定位信号:核输出信号图 基因结构示意图图 蛋白的下游底物及其功能 另外已有研究直接证明了 在神经发育中的重要作用 在出生后 的小鼠齿状回中 的缺失显著降低了颗粒细胞的密度同时使新生颗粒细胞的树突发生萎缩在 月龄的小鼠中通过 与、等不同类型细胞的标记物共
5、定位发现 的缺失特异性地抑制了神经元发生并使成熟神经元的树突棘密度以及 的表达显著降低在 基因敲除的大鼠中神经元的迁移及树突分支的形成严重受损 这些研究都直接说明了 在神经发生中起着关键性的作用虽然 在神经发生中的关键作用已经被证实但 影响神经系统发育的机制仍不明确科研人员给出了几种可能的解释 等发现 基因敲除小鼠的躯体感觉皮层中的核糖体蛋白()在/位处磷酸化的水平显著降低 是核糖体的调节亚基能够对多种重要蛋白质的翻译过程进行调控 因此 可能是在翻译水平上影响神经系统的发育 等发现在 基因敲除的小鼠中糖原合成酶激酶()的活性显 著增加 是许多神经元功能的重要抑制因子包括轴突生长、突触形成、神经
6、发生和新生神经元的存活等 另外 也是 的下游作用底物 基因缺失小鼠中 信号通路也存在明显异常 以上这些结果表明 可能是通过信号传导对神经系统发育进行调节(图)等从神经网络的角度给出了解释 他们发现 基因敲除小鼠齿状回的兴奋性/抑制性输入失衡更偏向抑制性输入向齿状回注射 能拮抗剂可以恢复这种失衡因此 可能是通过调节神经环路的兴奋性/抑制性平衡来发挥作用的综上所述科学家们对 在神经系统中的重要性已经给出了诸多解释但还需要进一步探究明确其作用机制 临床治疗研究进展目前 的相关治疗一直都集中于对症治疗特别是对癫痫发作但不同的抗癫痫药物在临床试验中均未取得良好的效果甚至有些患者出现了明显的恶化 因此针对
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