上皮-间充质转化促进恶性肿...的机制及中药调控的研究进展_巨枫.pdf
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1、癌症进展2023 年 2 月第 21 卷第 3 期ONCOLOGY PROGRESS,Feb 2023 V ol.21,No.3*综述*上皮上皮-间充质转化促进恶性肿瘤进展的机制及中药调控的间充质转化促进恶性肿瘤进展的机制及中药调控的研究进展研究进展巨枫1,杜文花1,杨晨光2,唐颖慧3#1陕西中医药大学第一临床医学院,陕西 咸阳 712046陕西省中医医院2肿瘤科,3肝病科,西安 7100000摘要摘要:目前,上皮-间充质转化(EMT)是促进恶性肿瘤进展的重要环节,其发生由多种分子及信号通路参与,具有多样性、复发性。因此,研究EMT的发生机制及调控方法成为抗肿瘤研究的热点之一。随着中医药在肿瘤
2、防治方面的广泛应用,其多靶点、不良反应小等优势被人们长期关注,本文对EMT促进恶性肿瘤进展的发生机制、中草药活性成分提取物及中药复方等通过抑制EMT抑制肿瘤进展进行综述,以分析中药调控EMT的研究进展,以期为基础实验研究及临床抗肿瘤治疗提供参考。关键词关键词:上皮-间充质转化;逆转机制;中医药;肿瘤侵袭与转移;信号通路中图分类号中图分类号:R R730730文献标志码文献标志码:AdoiAdoi:10.11877/j.issn.1672-1535.2023.21.03.01近年来,恶性肿瘤已是全球人群死亡的主要原因。2020 年全球新发恶性肿瘤约 1930 万例,病死近1000万例。中国恶性肿
3、瘤新发病例数约占全球的23.7%,且仍处于上升阶段1-2。恶性肿瘤难以控制的侵袭和转移是最重要的致死原因。研究显示,上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是恶性肿瘤发生发展的重要机制,值得关注3。尽管化疗及免疫治疗药物在抗肿瘤治疗方面具有重要作用,但在逆转 EMT 方面暂无靶向药物。对中医药的深入研究发现,中药单药或复方可通过多靶点调控EMT4,有望逆转肿瘤的侵袭转移、多药耐药及肿瘤干细胞(cancer stem cell,CSC)形成5。中医药治疗作为中国特色的辅助疗法,在逆转肿瘤EMT进展、延长“带瘤”生存时间有重要作用。现就EMT促
4、进肿瘤进展的机制及中药治疗的进展进行综述,以期为临床提供更多参考。1 1EMTEMT的发生机制的发生机制EMT是指上皮细胞向间充质细胞可逆性转化的过程,其本质是细胞骨架重组,黏附性降低,极性丧失,进而获得间充质特性,此时还具有降解细胞外基质的能力,结果使细胞获得运动和侵袭能力6。EMT 发生时最为重要的是细胞连接蛋白 E-钙黏素(E-cadherin)为代表的上皮标志因子表达受抑制,转变为以 N-钙黏素(N-cadherin)和波形蛋白(vimentin)为代表的间充质标志因子表达增强,因此,常用这些因子的表达情况来评价 EMT 的激活状态7。根据分子生物学作用将 EMT 分为 3 型:1型主
5、要参与胚胎和器官发育;2型与炎症伤口愈合和组织纤维化密切相关;3型出现在原发上皮组织恶性肿瘤细胞侵袭和转移的前期并且与CSC形成相关8。与前两型不同的是,3型 EMT间充质细胞具有原始上皮细胞的特性9。下文主要探讨与肿瘤相关的3型EMT。1 1.1 1 EMTEMT发生的相关因子发生的相关因子1 1.1 1.1 1 锌指转录因子锌指转录因子EMT的发生主要由EMT激活 转 录 因 子(EMT-inducing transcription factor,EMT-TF)介导10。目前研究较多的 EMT-TF 是锌指转录因子家族 Snai1(Snail)和 Snai2(Slug),二者均是含有锌指结
6、构的结合蛋白,Snail 和 Slug 可与E-cadherin启动子区的E盒序列(E-box)结合,抑制E-cadherin的转录而诱导EMT的发生11,此外,Slug还可通过降解细胞外基质中的各种蛋白成分,诱导EMT的发生12。因此,作为下调E-cadherin的关键蛋白,锌指转录因子成为临床研究的热点。1 1.1 1.2 2 E E 盒结合锌指蛋白盒结合锌指蛋白(zinc-finger E-box bindzinc-finger E-box bind-ing homeoboxing homeobox,ZEBZEB)ZEB 即细胞核转录因子,包含 ZEB1和 ZEB2,两者均可抑制 E-c
7、adherin的转录,诱导 EMT,且 ZEB1 可通过抑制细胞内有丝分裂、黏附连接的关键基因并激活基质降解和运动,从而诱导 EMT,推动人葡萄膜黑色素瘤转移13。ZEB蛋白家族在生理或病理状态下都参与了EMT的调节7。由此可见,ZEB与锌指转录因子具有协同下调E-cadherin诱导EMT的作用。1 1.1 1.3 3 人人TWISTTWIST1 1及其他因子及其他因子人TWIST1最初在果蝇中被发现14,是螺旋-环-螺旋(basic helix-loop-helix,bHLH)转录因子,TWIST1通过诱导vimentin的表达发生EMT,促进肿瘤细胞迁移、侵袭,增强化疗药物抗性15。其次
8、,信号转导与转录激活因子 3(signal transduction and activator of transcription 3,STAT3)、炎症通路中的核因子B(nuclear factor-B,基金项目:陕西省自然科学基础研究计划(2021JM-565);陕西省感染性疾病临床医学研究中心(中西医结合)建设项目(2020LCZX-02);陕西省中医医院院级课题项目(2021-24)#通信作者(corresponding author),邮箱:233癌症进展2023年2月第21卷第3期NF-B)、Smad 相互作用蛋白 1(Smad interactingprotein 1,SIP1)
9、、E12/E47(由 E2A 基因编码的 E 蛋白)等多种转录因子均可调控EMT过程14-15。值得注意的是,微小RNA(microRNA,miRNA)单链中 miRNA-200 家族(包括 miRNA-200a、miRNA-200b、miRNA-200c)、miRNA-141、miRNA-429和 miRNA-205 在人类恶性肿瘤中的表达受抑制,其正常表达时通过靶向抑制ZEB1和ZEB2中关键mRNA的转录,逆转EMT的发生,诱发MET过程16。相反,这些 miRNA 表达下调时,可抑制 E-cadherin的表达,诱发EMT17。1 1.2 2 EMTEMT的相关通路的相关通路1 1.2
10、 2.1 1 转化生长因子转化生长因子-(tratransforming growth facnsforming growth fac-tor-tor-,TGF-TGF-)家族相关信号通路家族相关信号通路EMT的发生存在大量复杂的信号通路。研究表明,EMT 过程中基因的表达主要由 TGF-家族信号通路主导18。TGF-家族相关信号通路也是目前研究最多的通路,TGF-是由机体多种细胞(如肾上皮细胞、巨噬细胞等)分泌的功能和结构蛋白组成7,9,其在胚胎发育、炎症修复以及肿瘤微环境调控中发挥关键作用。在 EMT 期间,TGF-可激活 Smad 信号通路,调控高迁移率族蛋白 A2(high mobil
11、ity groupA2,HMGA2)基 因 的 表 达,其 通 过 Snail、Slug、TWIST 抑制 E-cadherin 蛋白的表达,诱导 EMT 过程19。此外,TGF-还可激活磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶 B(protein kinase B,PKB,又称AKT)信号通路、促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)/细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)信号通路、p38 MAPK 信号通路,促进
12、EMT20-22。1 1.2 2.2 2 WNT/WNT/连环蛋白连环蛋白(-catenin-catenin)通路通路研究表明,WNT/-catenin 通路在抑制糖原合成酶激酶 3(glycogen synthase kinase 3,GSK3)介导的磷酸化的同时,促进-catenin磷酸化,使E-cadherin和细胞骨架蛋白之间结合的稳定性下降,诱导肿瘤细胞发生 EMT,促使细胞获得运动力7,23-24。此外,WNT/-catenin通路可激活具有降解细胞外基质蛋白(extracellular matrix protein,ECM)功能的基质金属 蛋 白 酶(matrix metallo
13、proteinase,MMP),如MMP2、MMP9等,促进EMT25。1 1.2 2.3 3 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子-(tumor necrosis factor-tumor necrosis factor-,TNF-TNF-)/NF-/NF-B/TWISTB/TWIST 通路等通路等肿瘤微环境中一些炎症细胞,如巨噬细胞,可分泌 TNF-,并通过NF-B 通路促进 TWIST 的表达,激活 EMT。研究表明,NF-B可直接调节乳腺癌中 EMT-TF基因的转录,并强调 NF-B 是治疗乳腺癌的潜在靶标26。其他关键通路包括胰岛素样生长因子(insulin-likegrowth factor,
14、IGF)、表皮生长因子受体(epidermalgrowth factor receptor,EGFR)、外泌体、Notch 信号通路、Janus激酶 2(Janus kinase 2,JAK2)/STAT3信号通路等11,27-29。关于 EMT 的发生机制有大量研究,但因其通路间相互影响暂无系统信号通路图。2 2EMTEMT促进恶性肿瘤的发生发展促进恶性肿瘤的发生发展2 2.1 1 侵袭与转移侵袭与转移侵袭、转移是恶性肿瘤的主要特征,也是导致患者死亡的最主要原因。EMT促进恶性肿瘤进展的机制主要体现在肿瘤细胞EMT后会获得运动和侵袭能力,再经血液、淋巴循环向远处转移30。但并不是所有的肿瘤细
15、胞都会经历某种形式的EMT,在不同的肿瘤微环境中 EMT 的功能和表现不同。Zhang等31认为靶向干预EMT标志物可能作为结直肠癌潜在的治疗靶点。研究证实,敲除EMT-TF可抑制肿瘤的发生和转移7,9。持续关注EMT与恶性肿瘤的关系,可为进一步研究提供数据基础。2 2.2 2 化疗耐药化疗耐药化疗耐药是恶性肿瘤患者化疗失败的重要原因,也是提高患者生活质量和延长生存期的瓶颈。研究表明,EMT 可增加肿瘤细胞对化疗药物的耐药性,并促进产生具有 CSC 特性的细胞16,32。在胚胎发育期间,上皮细胞可完全转化为间充质细胞,且肿瘤细胞通常具有“不完全”或部分的EMT,具有原始的上皮肿瘤细胞特性33。
16、研究发现,多种肿瘤细胞的“部分EMT”与化疗耐药相关,如肝细胞癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等34。Ma等35利用 G 蛋白偶联受体 5(G-protein coupled receptor5,LGR5)诱导肝癌细胞的部分 EMT,发现细胞对表柔比星的耐药性升高,并指出LGR5可能是克服表柔比星耐药的潜在靶基因。2 2.3 3 产生产生CSCCSC特性特性干细胞是一群具有显著增殖和自我更新特征,且可在组织中分化成特定细胞潜力的未成熟细胞,肿瘤中的干细胞可促使肿瘤产生异质性,促进肿瘤进展36。有研究发现,接受 EMT 的肿瘤细胞可通过miRNA、EMT-TF和多信号通路获得CSC特性,可能与不完全的
17、EMT 有关37。马巾斐38通过小鼠模型发现,乳腺癌干细胞可表达EMT标志物,证实了这一观点。EMT-TF 可以在绝大多数肿瘤类型中被激活,包括非上皮性肿瘤39。3 3中医药治疗通过抑制中医药治疗通过抑制 EMTEMT 来抑制恶性来抑制恶性肿瘤进展肿瘤进展中医药治疗恶性肿瘤的机制一直是临床研究的热点,随着中医药的精细化发展,研究发现,中药单体和中药复方在逆转 EMT 方面有确切的疗效,基于 EMT 的发生机制,中医药主要通过调控EMT 的相关通路发挥抗肿瘤作用,如上调 E-cad234ONCOLOGY PROGRESS,Feb 2023 V ol.21 No.3herin 的表达,下调 vim
18、entin、N-cadherin、Snail 的表达和外泌体等,目前研究主要集中在抑制恶性肿瘤的侵袭和转移方面,对化疗耐药与 CSC 的基础研究较少。3 3.1 1 中医药抑制肿瘤侵袭与转移中医药抑制肿瘤侵袭与转移3 3.1 1.1 1 中药单药及提取物中药单药及提取物中药有效成分的提取是逆转EMT的热点。中药内化学成分具有多种药理作用,效果明确,对逆转 EMT 的研究已初见成效。白花丹是常绿半灌木,从中提取的白花丹醌可有效抑制肝癌SMMC-7721细胞的EMT过程,作用机制可能与抑制 PI3K/AKT/雷帕霉素靶蛋白(mechanistic target of rapamycin kinas
19、e,MTOR)通路有关40。与白花丹醌具有相同逆转机制的姜黄素可通过抑制肺癌A549细胞的EMT过程,抑制其侵袭转移能力41。山慈菇防治恶性肿瘤时多以复方入药,但基础实验发现,山慈菇含药血清可下调肝癌 HepG2 细胞的增殖率和侵袭率,并上调细胞凋亡率及 E-cadherin蛋白的表达,明显抑制肝癌细胞的 EMT42。还有研究将车前子多糖作用于乳腺癌细胞,结果发现,MMP2 和 MMP9 的表达均下调,逆转了EMT过程43。体外经TGF-1诱导的肺腺癌A549细胞EMT模型中,三七总皂苷通过体外干预可上调 E-cadherin 的表达并抑制纤维连接蛋白(fibronectin,Fn)、vime
20、ntin 的表达,高浓度时结果更为显著,可通过抑制 EMT 延缓肿瘤细胞的侵袭44。李文等45发现雷公藤甲素可能通过缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)/EMT 通路抑制黑色素瘤 A375 细胞的侵袭转移。这一发现也为调控EMT机制的研究提供了重要的参考。千金子是中国传统中药,有研究发现,千金子可作用于 AKT 信号通路,下调增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)、Ki-67、MMP2 等蛋白的表达,抑制肺癌 A549 细胞的侵袭和转移,千金子对肾癌 786-0细胞增殖同样有抑制作用46-
21、47。由此可见,千金子可能对多种肿瘤具有抑制作用,具有一定的研究前景。3 3.1 1.2 2 中药复方中药复方TGF-家族相关信号通路在促进EMT发生中的作用最为肯定,恶性肿瘤 EMT造模过程中,常将其作为主要诱导剂。体外研究发现,高、中、低剂量三物白散均可明显下调 TGF-1 和p-SMAD3蛋白的表达,通过抑制 EMT延缓肿瘤进展,与TGF-/SMAD信号通路密切相关48。研究显示,七方胃痛颗粒亦可通过 TGF-/SMAD 信号通路抑制人胃腺癌 AGS 细胞的 EMT,证实了此通路对 EMT 的重要影响,有望成为后期重要的治疗靶点49。在种植法构建BALB/c裸鼠皮下异位移植性肿瘤动物模型
22、中发现,加味小陷胸汤可通过WNT/-catenin 通 路 抑 制 人 胃 癌 MGC803 细 胞 发 生EMT50。在类似研究中有学者发现,加味小陷胸汤还可通过WNT5a/Ca2+/活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T-cell,NFAT)信号通路,在下调EMT-TF蛋白表达的基础上减少Ca2+在细胞内蓄积,抑制人胃癌MGC803细胞发生EMT,抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移能力51。朱冬菊等52以扶正祛邪、祛瘀解毒为法,用不同浓度的固本解毒方含药血清作用于肺癌 A549 细胞后发现,此方可通过PI3K/AKT 信号通路抑制肿瘤细胞的 EMT。谭兆峰53发
23、现,芪连扶正胶囊含药血清可能通过NF-B通路抑制 A549 细胞发生 EMT。对人前列腺癌DU-145 细胞的研究发现,益肾通癃汤可能通过RAS/ERK 信号通路抑制多种促 EMT 蛋白(N-cadherin、Snail、MMP9等)的表达,抑制其EMT进程及细胞侵袭迁移能力54。此外,有学者发现,健脾养正方可有效诱导大肠癌 HCT116 细胞凋亡并抑制EMT,其机制可能与下调 M2 型丙酮酸激酶(M2isoform of pyruvate kinase,PKM2)蛋白的表达而抑制有氧糖酵解有关55。研究表明,中药复方薯蓣丸联合环磷酰胺对乳腺癌 4T1 细胞的生长有一定的抑制作用56。外泌体是
24、细胞分泌的一种微小囊泡,含大量的生物活性物质,包括 DNA、RNA 和蛋白质等,其可通过多种机制在细胞间通信中发挥重要作用。有学者研究健脾化瘀方对肝癌细胞MHCC-97H 的作用机制时发现,此方可通过抑制外泌体 miRNA-23a-3p 的表达,调节 SMAD 通路上调 E-cadherin 和 SMAD7 的表达,下调 N-cadherin、vimentin、ZEB1、Snail、SMAD3蛋白的表达,多靶点抑制肝癌MHCC-97H细胞的EMT和侵袭57-58。3 3.2 2 逆转肿瘤多药耐药逆转肿瘤多药耐药、CSCCSC特性等特性等3 3.2 2.1 1 中药单药中药单药中药多糖属于天然大
25、分子,存在于多种中药材中,部分多糖可有效抑制肿瘤细胞的增殖和转移,具有多靶点、可避免耐药的特点59-60。研究表明,黄芪多糖可抑制 TGF-1诱导的肺腺癌耐顺铂细胞株A549的进展,在抑制EMT进程和逆转顺铂耐药中有重要作用61。俞森权等62研究发现,苦参中有效成分苦参碱作用于磷酸酯酶与张力 蛋 白 同 源 物(phosphatase and tensin homolog,PTEN)/PI3K/AKT 通 路,可 调 控 非 小 细 胞 肺 癌A549和 H1650细胞 EMT过程,进而抑制肿瘤的发生发展。此外,苦参在逆转吉非替尼耐药人肺腺癌细胞 EMT 中同样有效,可以增加细胞对吉非替尼的敏
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