阿托伐他汀升高秋水仙碱血浆浓度及潜在机制研究_郗恒.pdf
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1、四川医学 年 月第 卷(第 期),【基金项目】四川省卫生和计划生育委员会科研课题(编号:);成都市医学科研课题(编号:):论著阿托伐他汀升高秋水仙碱血浆浓度及潜在机制研究郗 恒,吴 华,杨玉洁,马 晴,熊子越,兰 瑛(成都市第三人民医院药学部,四川 成都)【摘要】目的 探索他汀类药物影响秋水仙碱体内药代动力学的环节及可能机制。方法 采用大鼠体内药代动力学及在体肠灌流方法,利用 检测血液及肠灌流液中秋水仙碱的含量,考察大鼠分别给予阿托伐他汀或维拉帕米后,秋水仙碱在肠道吸收的情况。使用 软件计算房室模型及相关 参数。结果 大鼠给予阿托伐他汀或维拉帕米后,秋水仙碱的 和 显著增加(),但、差异无统计
2、学意义()。在体肠灌流试验显示,阿托伐他汀或维拉帕米均可增加秋水仙碱的吸收参数 和(),但对秋水仙碱的 和 的增加,阿托伐他汀与维拉帕米间差异无统计学意义()。结论 他汀类药物可增加秋水仙碱的肠道吸收,可能是他汀类药物通过抑制 糖蛋白()减少了秋水仙碱外排实现的。【关键词】阿托伐他汀;秋水仙碱;相互作用;血浆浓度【中图分类号】【文献标志码】【文章编号】(),【】(),()(),(),【】;随着我国社会经济发展,人们生活方式及饮食结构改变,我国代谢综合征的患病率逐年增高,并呈年轻化趋势,高尿酸血症和高胆固醇血症是代谢综合征中常见的两种临床表现。因此很多患者在服用他汀类药物治疗高胆固醇血症的同时服
3、用秋水仙碱治疗痛风急性发作。在临床用药过程中对同时服用秋水仙碱和他汀类药物导致横纹肌溶解的严重药物不良反应也日益受到医务工作者的重视。药源性横纹肌溶解的发生与患者所服药物的浓度相关,他汀类药物和秋水仙碱均有可能导致横纹肌溶解,但是秋水仙碱合用他汀导致横纹肌溶解的机制仍不明确,通过理论分析秋水仙碱是 糖蛋白(,)的底物而他汀类药物多为 的抑制剂,当二者合用时他汀可能会抑制秋水仙碱的向肠腔的外排,增加秋水仙碱的血药浓度,进而导致横纹溶解风险增加。为了验证上述理论分析正确性,本研究通过探索他汀类药物对秋水仙碱在体内药代动力学的影响以明确他汀类药物影响秋水仙碱的体内代谢处置环节探索上述两种药物相互四川
4、医学 年 月第 卷(第 期),作用的可能机制。为保障同时服用他汀类药物和秋水仙碱患者的用药安全提供科学依据。材料与方法 实验动物及分组:选取 只健康 大鼠,雄性,体质量(),购自大连医科大学医学实验动物中心,动物生产许可证号(苏)。将其随机分为空白对照组(生理盐水)、他汀高剂量组(),他汀低剂量组(),阳性对照组(维拉帕米 )四组,每组 只,其中 只进行大鼠体内药代动力学研究,另外 只进行在体肠灌流研究。药物与试剂:阿托伐他汀(批号:,纯度),秋水仙碱(批号:,纯度),维拉帕米(批号:,纯度)均购自上海研谨生物科技有限公司,盐酸小檗碱(纯度)购自中国食品药品检定研究院;乙腈为色谱纯,美国 公司
5、;水为重蒸水;其余试剂均为分析纯。主要仪器:高效液相色谱仪、紫外检测器、泵及柱温箱(美国安捷伦公司);色谱柱:(,);蠕动循环泵(法国 公司)。给药方法 大鼠体内药代动力学研究:只 大鼠随机分为 组分别为空白对照组(生理盐水)、他汀高剂量组(),他汀低剂量组(),阳性对照组(维拉帕米 ),连续给药,第 天给予秋水仙碱 单剂量灌胃,分别在(给药前)和、和 取血,血样经过处理后采用 内标法测定秋水仙碱的药物浓度。在体肠灌流研究:只 大鼠(分组同上),将禁食大鼠称重麻醉后固定于手术台板上,沿腹中线切开腹部,结扎胆管分离出 的空肠,将插管与空肠相连并结扎,然后将硅灌流管与这些插管相连,用生理盐水将肠道
6、内容物冲净。然后分别用含有秋水仙碱、秋水仙碱阿托伐他汀、秋水仙碱维拉帕米的克氏液快速泵入肠段后将流速调整为 ,平衡 。每隔 更换一只 管,直到 结束。实验结束,剪下灌流肠段,测定灌流肠道的长度与直径,检测灌流液中秋水仙碱的浓度。标本采集与检测:依据参考文献进行方法学验证后高效液相色谱法(安捷伦,内标:盐酸小檗碱;流动相:乙腈 磷酸溶液();色谱柱:(,);监测波长)用于检测血浆及灌流液中秋水仙碱浓度。目标组份在 范围内均具有良好的线性,定量限为 ,低于定量的检测值设定为零。统计学方法:使用 的药代动力学模块对血药浓度数据判别房室模型,并得出有关速率常数()、半衰期 (),曲线下面积 ()、总体
7、清除率()、表观分布容积();肠灌流吸收速率常数()、表观吸收系数()等 参数。所有资料均表示为(),采用 统计软件进行统计分析,计量资料多个样本均数间采用方差分析,两样本均数间比较采用 检验,以 为差异有统计学意义。结 果 大鼠体内药代动力学研究:不同组别大鼠灌胃单剂量秋水仙碱后,血浆秋水仙碱浓度时间曲线见图。所有组别的秋水仙碱均吸收迅速。在 后,空白对照组 只大鼠秋水仙碱浓度均低于定量限,实验组和阳性对照组仅有 只低于定量限。不同房室模型有显著差异,且权重系数 、二室模型拟合时 值最小,为最佳拟合模型。注:秋水仙碱给药剂量 ,每组 只图 不同组别大鼠单剂量灌胃秋水仙碱的平均血药浓度时间曲线
8、实验组和对照组秋水仙碱的主要药代动力学参数见表。合用阿托伐他汀后秋水仙碱的 升高至()(低剂量)和()(高剂量),较空白对照升高了();秋水仙碱的 升高至()()(低剂量)和()()(高剂量),较空白对照升高了()。合用阳性对照药维拉帕米四川医学 年 月第 卷(第 期),后秋水仙碱的 升高至(),较空白对照升高();秋水仙碱的 升高至()(),较空白对照升高()。结果表明实验组和阳性对照组秋水仙碱的暴露量明显高于空白对照组。不同组别的、差异无统计学意义()。表 不同组别大鼠单剂量灌胃秋水仙碱后主要药代动力学参数参数空白对照组他汀低剂量组他汀高剂量组阳性对照组()()()()()()()()()
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