基于UGM靶标的贵州药用植...杆菌化合物构建及类似物研究_娄华勇.pdf
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1、获奖述评基于 靶标的贵州药用植物抗结核分枝杆菌化合物构建及类似物研究娄华勇,傅建,潘卫东,(贵州省天然产物研究中心,贵州 贵阳;贵州医科大学 省部共建药用植物功效与利用国家重点实验室,贵州 贵阳;贵州中医药大学 药学院,贵州 贵阳)摘 要本文回顾性总结了潘卫东研究员项目团队有关二磷酸尿苷 半乳糖变异酶()探针设计、新型抑制剂的开发及新型筛选技术等方面的研究成果,明确了 反应机理,系统构建了贵州特色药用植物的抗结核分枝杆菌天然小分子化合物库,并从中发现了天然产物来源的 抑制剂,从而突破了当前 抑制剂成药性不佳的瓶颈,证实 存在变构位点,为贵州中药民族药的资源开发拓展了新思路。关键词结核分枝杆菌;
2、二磷酸尿苷 半乳糖变异酶;药用植物;抑制剂;结构修饰;先导化合物中图分类号 文献标识码 文章编号():,(,;,;,)(),:,第 卷 第 期 年 月 贵 州 医 科 大 学 学 报 基金项目国家自然科学基金(,);贵州省科技厅项目(黔科合基础 );贵阳市高层次创新型青年科技人才(筑科合同)贵州医科大学 级博士研究生通信作者:引用本文:娄华勇,傅建,潘卫东 基于 靶标的贵州药用植物抗结核分枝杆菌化合物构建及类似物研究 贵州医科大学学报,():,(另:基于 新靶标的抗结核分枝杆菌天然化合物及其类似物研究获 年度贵州省自然科学二等奖,潘卫东、娄华勇分别为该获奖项目的第一、第三完成人。);结核病是我
3、国乃至世界范围内严重危害人类健康的重大疾病之一,死亡人数居高不下。多药、泛耐药或全耐药结核分枝杆菌菌株的迅速增加,加上结核病与艾滋病(,)并发感染等情况的出现,为本已严峻的结核病防控形势带来了新挑战。具有全新作用机制及高效低毒的抗结核新药的研发将是解决这个问题的最佳途径之一。细胞壁在结核分枝杆菌生存和增殖过程中起着至关重要的作用,二磷酸尿苷 半乳糖变异酶(,)是结核分枝杆菌细胞壁生物合成的关键酶之一,是已确证的抗结核药物新的理想靶标。是国际上公认的抗结核的重要靶标,除了参与结核分枝杆菌的繁殖,还参与多种真核和原核生物的生命代谢,包括多种寄生虫、锥虫及真菌等,并且是某些寄生虫、真菌的重要毒力因子
4、。因此,是一个非常有潜力的全新药物靶标。但是当前 的分子反应机理尚未阐释清楚,且针对该酶的药物研发严重滞后。基于此,贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室潘卫东研究员项目团队另辟蹊径,探讨了天然药物分子与 的关系,构建了结构多样化的抗结核天然小分子化合物库,也报道了对天然来源 酶抑制剂的探索,并在后续研究过程中提出将动态组合化学方法应用于 抑制剂的筛选,实现了 抑制活性先导化合物的快速发现。分子探针的高效合成及其在探明 反应机理上的应用 因 天然底物及其类似物的合成难度非常大、稳定性差且难以分离纯化,不仅给 的分子作用机理及酶动力学研究带来困难,还严重制约了基于该酶靶标的抗结核新药研发进程。当
5、前针对 的反应机理有 种主流猜想(图):一是通过打开异头碳处的吡喃环 键并经,脱水后形成过渡态中间体,环氧吡喃半乳糖,进而完成整个催化过程;二是通过形成黄素腺嘌呤二核苷酸(,)亚胺离子中间体完成转化。为验证以上 种猜想,本研究团队根据推测的反应机理,设计并高效合成了一系列 天然底物二磷酸尿苷 半乳呋喃糖(,)的类似物(图),同时进行了 抑制活性测试,深入探究了 的分子作用机理。其中化合物(图)是本项目基于吡喃糖转化成呋喃糖过程中产生的高能量态中间体的可能结构合成的底物类似物,但是该化合物由于尿苷片段的缺失导致其抑制活性较弱,间接证明尿苷片段对于 抑制活性的重要性;后续合成的带有亲电性环氧乙烷片
6、段的化合物 表现出与 较好的亲和力,进一步证实 催化过程中可能会形成半乳糖醇的推测,从而说明第 种猜想更为科学合理;此外,化合物 是本项目基于 催化过程中形成氧碳鎓离子的推测,设计、合成的含有 个吸电子基团的底物类似物。以上分子探针的合成与相关活性研究,系统揭示了 的分子作用机理,为 分子机制、相关酶靶标模型构建及新型抑制剂开发奠定了良好的基础。基于贵州民族特色药用植物的抗结核分枝杆菌天然小分子化合物库的构建 潘卫东研究员项目团队先后完成了 余种贵州民族药用植物的系统分离纯化,从中获得了 余个天然产物,包括 个全新骨架和一系列新化合物。其中从唇形科()夏枯草属()植物夏枯草()的醇提物中分离得
7、到化合物 个,包括 个新骨架化合物(,图)和 个新化合物。是本团队发现的具有 四环母核结构的新骨架化合物,鉴于其特殊结构的复杂性,目前尚未见全合成的相关报道,进一步根据该类骨架结构的质谱裂解规律,从夏枯草石油醚部位获得了 个新骨架二萜化合物。此外,还从夏枯草醇提物的乙酸乙酯部位获得了一个新颖的 甾体洋地黄毒糖苷类化合物。通过对菊科()艾纳香属()植 物贵 州 医 科 大 学 学 报 卷注:为 参与半乳呋喃聚糖生物合成的 条可能途径,为本团队设计合成的部分 探针分子。图 反应机理及探针分子 艾纳香()醇提物的系统分离纯化,从其石油醚、乙酸乙酯等部位共获得单体化合物 个,包括 黄酮化合物和 个新化
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