巨噬细胞极化状态转换对糖尿病创面愈合影响的研究进展_肖田桢.pdf
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1、综述 :网络首发 :()巨噬细胞极化状态转换对糖尿病创面愈合影响的研究进展肖田桢,王利群 综述,谭杨,雷霞审校(陆军军医大学大坪医院陆军特色医学中心皮肤科,重庆 )摘要糖尿病是全球发病率最高的代谢性疾病,由于内在的代谢因素和(或)外在的致伤因素影响,许多糖尿病患者会并发糖尿病创面且创面愈合能力差。影响糖尿病创面愈合的因素较多,巨噬细胞扮演了关键角色,其中 型巨噬细胞可产生炎症因子 白细胞介素()、肿瘤坏死因子()和 等 促进炎症的发生、发展,型巨噬细胞可产生促进修复的细胞因子 、精氨酸酶()等 而促进创面愈合,巨噬细胞从 型转换为 型有利于改善创面愈合。本文简要介绍了巨噬细胞极化相关概念,对糖
2、尿病创面难以愈合的原因、持续诱导巨噬细胞为 表型的可能机制和促进巨噬细胞极性转换的相关研究进行综述,为改善糖尿病创面愈合提供部分治疗思路。关键词糖尿病;创面愈合;巨噬细胞;极化;综述 中图法分类号 文献标识码 文章编号 (),(,),(),(),(),;创面愈合是维持皮肤完整性的重要生理过程,包括止血、炎症、增殖和重塑个阶段,生理条件下这个阶段序贯进行,创面顺利愈合。巨噬细胞在创面愈合过程中发挥重要作用,其从早期的 型转换为 型,是炎症阶段过渡到增殖阶段的关键。糖尿病创面由于多种因素的影响,型巨噬细胞不能顺利转换为 型,从而长期停留在炎症阶段,导致创面迁延不愈。本文对巨噬细胞极性转换的机制,以
3、及通过促进巨噬细胞极性转换改善糖尿病创面愈合的相关文献进行综述,以期为改善糖尿病创面愈合提供部分治疗思路。巨噬细胞的极化状态巨噬细胞即巨大的吞噬细胞,其可通过吞噬不需要的或废弃的细胞来调节机体发育,还可以清除病原体,此外,巨噬细胞对于损伤修复也至关重要。经典理论认为,巨噬细胞是单核吞噬细胞系统的一部重庆医学 年月第 卷第期基金项目:国家自然科学基金项目();陆军军医大学优秀人才库培养基金项目();陆军军医大学临床科研人才培养计划()。作者简介:肖田桢(),住院医师,硕士,主要从事创面愈合相关机制研究。通信作者,:。分,成年期的组织内巨噬细胞由骨髓来源的血液单核细胞分化而来。巨噬细胞在炎症的发生
4、、发展过程中起着重要作用,当炎症反应启动时,单核细胞可快速募集至炎症部位发挥作用。巨噬细胞具有多种表型,不同表型功能各异,常以类似于 淋巴细胞的命名方法对其亚型进行命名,分为 型和 型。在体外,型巨噬细胞可由辅助性淋巴细胞()细胞因子诱导,如脂多糖(),而 型巨噬细胞可产生大量炎性细胞因子,如干扰素()、肿瘤坏死因子()、白细胞介素()、和 等,促进炎症的发展,因而抗微生物能力较强;型巨噬细胞可由辅助性淋巴细胞()细胞因子 和 诱 导,血 管 内 皮 生 长 因 子()、精氨酸酶()、转化生长因子()、趋化因子配体()和趋化因子配体()表达明显上调,清除细胞组织碎片和凋亡细胞的能力较强,可促进
5、血管生成和纤维生长,能有效促进组织修复和伤口愈合。巨噬细胞的功能可塑性非常强,可从一种表型转换为另一种表型,巨噬细胞极化即指巨噬细胞对特定微环境刺激和特定信号所产生的表型及其具备的相应功能。糖尿病创面中的巨噬细胞极性转换受阻糖尿病是一种全身性的代谢疾病,全世界患病人数约为 亿,其中 左右的患者会出现糖尿病创面。根据来源可将糖尿病创面分为外部原因导致的创面和机体内在因素导致的创面,常见的外部原因为外伤和烧伤,由于糖尿病患者的周围神经病变,这类伤口并不能及时被患者感知;内在因素常导致皮肤溃疡坏死,可并发感染。正常的伤口愈合包括止血、炎症、增殖和重塑个阶段,生理条件下,这个过程序贯进行,伤口顺利愈合
6、。巨噬 细 胞 在其中 扮演类似“指挥 棒”的 角色,早期极化为 表型,促进炎症的发生、发展,协助创面清除异物及感染,感染控制后,巨噬细胞吞噬中性粒细胞,这一过程使 型巨噬细胞极化为 型;型巨噬细胞会表达珠蛋白受体 ,局部创面中游离的珠蛋白和 结合后,使转录因子 相关因子()易位至细胞核,下游的血红素氧合酶()和 表达从而增强,其中 可进一步导致 型巨噬细胞增多,形成了一个良性的正循环 ;型巨噬细胞通过释放相关细胞因子和生长因子,直接或间接调节成纤维细胞、角质形成细胞和内皮细胞的分化、增殖和迁移,使新生成的细胞外基质()沉积、再上皮化和伤口新生血管形成,促进创面愈合。糖尿病患者的高血糖状态,炎
7、症因子的持续高表达,局部组织血供氧供不足,生物膜形成,以及增高的基质金属蛋白酶水平 使糖尿病创面愈合过程较生理愈合过程复杂,常常停留在慢性炎症状态,不能形成成熟的肉芽组织,炎症无法得到解决,从而不能进入到组织修复阶段。而上述糖尿病创面难以愈合的原因与巨噬细胞表型停留在 型关系密切。高血糖使血液中晚期糖基化终产物()水平升高,糖基化终产物可直接导致高浓度活性氧()和活性氮物质()形成,适当浓度的 和 可加速机体对死亡组织和病原体的清除,而高浓度的 和 则阻止巨噬细胞向 型转化,使其停留在 型;型巨噬细胞持续释放炎症因子,如、和 等,这些炎症因子使得中性粒细胞等炎症细胞源源不断地趋化至创面处,形成
8、炎症的正反馈;同时,持续的炎症和 使 型巨噬细胞吞噬中性粒细胞的功能下降,而在正常愈合过程中,吞噬中性粒细胞被认为是使巨噬细胞极性转换的关键因素。型巨噬细胞是伤口中 和其他促血管生成介质的重要来源,巨噬细胞停留在 表型不能向 表型转变,导致糖尿病创面中血管生成减少;另因长期暴露在高血糖的微环境下,血管内皮细胞功能受损,糖尿病创面的血供较差。脂肪组织在调节血糖中也扮演了重要角色,健康人群脂肪组织中的巨噬细胞为 型,可通过分泌 和儿茶酚胺等因子调控脂质代谢,又可以增强脂肪细胞胰岛素敏感性和脂肪生成。但在糖尿病患者中,巨噬细胞则极化为 型,型巨噬细胞可使脂肪组织内的游离脂肪酸和 升高,进一步导致巨噬
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