一碳代谢主要途径在乳腺癌中的研究进展_欧玉莲.pdf
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1、广西医科大学学报JOURNAL OF GUANGXI MEDICAL UNIVERSITY2022 Dec;39(12)一碳代谢主要途径在乳腺癌中的研究进展*欧玉莲1,张华1,2,杨丹2(1.贵州医科大学,贵阳550002;2.贵州省人民医院检验科,贵阳550000)摘要一碳代谢是指在某些代谢中产生含有一碳基团的反应,产生的一碳基团能够参与合成核苷酸、底物甲基化和氧化还原。一碳代谢途径主要包括丝氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸、色氨酸和组氨酸等氨基酸代谢以及叶酸代谢,其中间产物对肿瘤的发生、发展起着重要的作用。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,其发病率和病死率较高。一碳代谢途径与乳腺癌的发生、发展有着密
2、切的关系,它的中间产物以及相关基因已成为诊断、预后的新指标,也是治疗的新靶点。本文简要综述一碳代谢主要途径在乳腺癌中的研究进展,为今后的研究提供参考依据。关键词乳腺癌;一碳代谢;丝氨酸代谢;甘氨酸代谢;叶酸代谢中图分类号:R73文献标志码:A文章编号:1005-930X(2022)12-2020-06DOI:10.16190/ki.45-1211/r.2022.12.023Research progress on the main pathway of one-carbon metabolism in breast cancerOu Yulian1,Zhang Hua1,2,Yang Dan2
3、.(1.Guizhou Medical University,Guiyang 550002,China;2.Clinical Labo-ratory of Guizhou Provincial Peoples Hospital,Guiyang 550000,China)AbstractOne-carbon metabolism refers to the reaction containing one carbon group in some metabolisms.Theresulting one-carbon group can participate in the synthesis o
4、f nucleotides,substrate methylation and redox.One-carbon metabolism pathway mainly includes serine,glycine,methionine,tryptophan,histidine and other aminoacid metabolisms as well as folic acid metabolism,among which the meta metabolites play an important role inthe occurrence and development of tumo
5、rs.Breast cancer is one of the most common malignant tumors in womenwith high morbidity and mortality rate.One-carbon metabolism pathway is closely related to the occurrence anddevelopment of breast cancer.Its intermediate metabolites and related genes have become new indicators of diag-nosis and pr
6、ognosis,as well as new targets for treatment.This article briefly reviews the research progress on themajor pathway of one-carbon metabolism in breast cancer to provide references for future research.Keywordsbreast cancer;one-carbon metabolism;serine metabolism;glycine metabolism;folic acid metabo-l
7、ism*基金项目:国家自然科学基金资助项目(No.81960536);贵州省科技计划项目(No.黔科合基础20201Y379)通信作者,E-mail:收稿日期:2022-11-01根据2020年发布的世界范围内的癌症统计数据,乳腺癌是女性发病率和病死率最高的恶性肿瘤1,早期发现并治疗乳腺癌,降低死亡率成为重点,因此探寻诊断乳腺癌的早期生物标志物至关重要。一碳代谢是指某些代谢物质在代谢过程中产生含有一个碳原子的基团(即一碳基团),为核酸、脂类和蛋白质等物质代谢提供甲基,同时为核酸、脂类和蛋白质的生物合成提供原料,是连接糖代谢、氨基酸代谢及 DNA 合成等多种生命活动的枢纽。一碳代谢主要途径包括丝
8、氨酸代谢、甘氨酸代谢、甲硫氨酸代谢、色氨酸和组氨酸代谢等氨基酸代谢以及叶酸代谢。其中膳食叶酸转化为四氢叶酸,四氢叶酸能够接受来自丝氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、组氨酸、叶酸等产生的一碳基团生成甲酰基四氢叶酸、甲基四氢叶酸、亚甲基四氢叶酸,然后分别参与嘌呤合成、甲硫氨酸循环以及胸腺嘧啶核苷酸的合成2。近年随着质谱应用技术的发展,代谢组学已成为研究肿瘤发生、发展的重要手段之一。本文针对一碳代谢中主要代谢途径在乳腺癌中的研究进展作一综述。一碳代谢主要途径如图1所示。综述 2020丝氨酸也称羟基丙氨酸,是一种非必需氨基酸,同时也是生成一碳基团的重要来源。癌细胞通常使用糖酵解来获取能量,糖酵解产生的中
9、间产物3-磷酸甘油酸(3-phosphoglycerate,3-PG)可以作为丝氨酸合成的重要原料。3-PG 在通过三步酶促反应后转化为丝氨酸:首先3-PG 被磷酸甘油酸脱氢酶(phosphoglycerate dehydrogenase,PHGDH)氧化为 3-磷酸羟基丙酮酸(3-phospholydroxypyruvate,3-PH),其次在磷酸丝氨酸氨基转移酶(phosphoserineaminotransferase,PSAT1)催化下从谷氨酸获得1个氨基转换成为 3-磷酸丝氨酸(3-phosphoserine,3-PS),最后被1-3-磷酸丝氨酸磷酸酶(1-3-phospho-ser
10、ine phosphatese,PSPH)去磷酸化生成丝氨酸。上述的3个酶促反应在丝氨酸的合成中起着非常重要的作用,有文献报道,PSAT1在乳腺癌中呈高表达3。TAZ/YAP能够诱导谷氨酸草酰乙酸转氨酶(GOT1)和PSAT1的表达,使其产生更多的-酮戊二酸(AKG),以此来促进乳腺癌细胞的生长4。在复发性乳腺癌中,一线药物他莫昔芬治疗转移性乳腺癌所导致的不良结局与PSAT1 的表达有密切的关系,这可能是由于肿瘤细胞代谢重编程与 IL-JAK-STAT 信号传导方式相关,但具体的机制目前还不清楚5。最近的研究表明,PHGDH在部分乳腺癌中存在着过表达,而PHGDH过表达能够激活丝氨酸的合成以促
11、进乳腺癌的发展6。重要的是,在PHGDH过表达的乳腺癌细胞中靶向干预PHGDH,能够显著抑制乳腺癌的进展,表明PHGDH在乳腺癌中可能是一个治疗靶点7。在少数的乳腺癌中观察到PHGDH mRNA表达上调,大多数乳腺癌细胞观察到PHGDH蛋白表达水平增加7。后来的研究者发现,Parkin是由PARK2基因编码的一种E3泛素化连接酶,同时也是一种肿瘤抑制因子,在乳腺癌中表达下调,而与PHGDH的表达呈现负相关,Parkin能够将PHGDH的赖氨酸泛素化,从而导致PHGDH的降解,抑制丝氨酸的合成和乳腺癌的发生、发展,因此,Parkin在乳腺癌中表达下调是导致PHGDH过表达的重要机制8。丝氨酸不仅
12、能通过从头合成途径得到,也可以通过细胞直接摄取获得,或者从多种食物中获得,比如大豆、乳制品、鸡蛋、鱼、豆荚、肉、坚果、海鲜、乳清和全麦等。有研究发现,部分乳腺癌细胞能通过摄取外源性丝氨酸来维持增殖,且外源性甘氨酸不能替代丝氨酸来支持乳腺癌细胞的增殖9。研究发现,当丝氨酸含量较低时,部分结直肠癌细胞能通过P53促进增殖;与此同时,使用丝氨酸饥饿疗法处理P53基因缺乏的结直肠癌细胞,能对结直肠癌起到一定的治疗作用10。目前,外源性丝氨酸影响SHMT:丝氨酸羟基转移酶;GCS:甘氨酸裂解系统;SAM:S-腺苷甲硫氨酸;MTHFD2:亚甲基四氢叶酸脱氢酶2;ROS:活性氧;R-CH3:R-甲基。图1一
13、碳代谢主要途径示意图欧玉莲,等.一碳代谢主要途径在乳腺癌中的研究进展 2021广西医科大学学报2022 Dec;39(12)乳腺癌的研究很少,但上述外源性丝氨酸影响结直肠癌,能对乳腺癌的发生、发展提供思路。综上所述,丝氨酸代谢在乳腺癌的发生、发展中发挥着重要的作用,它通过糖酵解的中间产物来合成丝氨酸,且丝氨酸合成途径中3个重要的酶在一定程度抑制乳腺癌的发生、发展。同时结直肠癌细胞与外源性丝氨酸的研究也进一步为丝氨酸影响乳腺癌细胞的发生、发展带来新的思路。2甘氨酸代谢途径与乳腺癌甘氨酸是一种含有两个碳原子和一个氨基的简单氨基酸,它是一种重要的非必需氨基酸。丝氨酸与甘氨酸在SHMT的作用下相互转化
14、,保持丝氨酸和甘氨酸的平衡;同时可以生成一碳基团,四氢呋喃接受一碳基团形成亚甲基四氢呋喃,经过一系列反应最后生成甲酰基四氢呋喃,参与嘌呤和胸苷酸的合成11。当甘氨酸含量减少时,影响嘌呤和胸苷酸的合成,继而干扰DNA及RNA的产生,从而对肿瘤的发生、发展产生影响。丝氨酸羟基转移酶2(SHMT2)位于线粒体中,有研究发现,SHMT2在乳腺癌细胞中呈高表达,且SHMT2的表达水平与乳腺癌分级呈正相关关系,与患者预后呈负相关关系,该报道提示SHMT2可能成为乳腺癌潜在的治疗靶点12。最新研究指出,舍曲林是一种SHMT2抑制剂,当舍曲林作用于乳腺癌细胞时,SHMT2受到抑制,从而使丝氨酸及甘氨酸转化受阻
15、,影响乳腺癌细胞的生长和增殖13。也有研究表明,SHMT2表达上调能增强抗肿瘤药拉帕替尼对乳腺癌的耐药性,促进乳腺癌细胞增殖、迁移,SHMT2抑制剂可以作为使用拉帕替尼治疗乳腺癌时的有效辅助剂,但该研究未进一步进行体内和临床研究14。以上的研究表明,SHMT2可能是乳腺癌治疗和临床药物研究的作用靶点。位于线粒体的甘氨酸经过 GCS 分解为 CO2、NH4+及一个亚甲基,亚甲基与四氢叶酸反应合成亚甲基四氢叶酸,进而用于嘌呤、嘧啶的合成15。GCS是一种多酶复合物,其包括甘氨酸脱羧酶(glycinedecarboxylase,GLDC,也称为P蛋白)、H-蛋白(hy-drogen carrier
16、protein)、氨甲基转移酶(aminomethyl-transferase,也称为T蛋白)、二氢硫辛酸脱氢酶(di-hydrolipoyl dehydrogenase,也称为L蛋白)16。有研究指出,GLDC能对神经胶质瘤、神经母细胞瘤、肝癌、肺癌的发生、发展产生影响17-20。迄今为止,GCS系统对乳腺癌影响的研究甚少,因此,GCS系统对乳腺癌的影响需进一步的研究来证实,同时也为乳腺癌的治疗提供了新的思路。结合以上文献,甘氨酸代谢能够通过影响嘌呤的合成来抑制DNA及RNA合成,从而影响肿瘤的发生、发展;同时实现甘氨酸及丝氨酸互相转化的SHMT也可以作为一个治疗靶点来抑制乳腺癌细胞的生长和
17、增殖,其中SHMT2的表达水平与乳腺癌的分级和预后相关。另外,甘氨酸裂解系统中的GLDC也可影响乳腺癌细胞的增殖,这需要今后的研究来佐证。3叶酸代谢途径与乳腺癌叶酸是一种水溶性B族维生素,又名喋酰谷氨酸,由喋啶、对氨基苯甲酸和谷氨酸组成。进入人体的叶酸首先被还原为二氢叶酸,然后在线粒体或者胞质中转化为四氢叶酸,继而活化为5,10-亚甲基四氢叶酸,最后在亚甲基四氢叶酸还原酶的作用下转化为5-甲基四氢叶酸,发挥生物学效应;同时在蛋氨酸合成酶作用下,5-甲基四氢叶酸可以为同型半胱氨酸提供甲基,合成甲硫氨酸,从而连接叶酸代谢及甲硫氨酸循环21。一碳单位不能游离存在,常与四氢叶酸结合参加生物代谢。如果四
18、氢叶酸减少,体内没有足够的一碳单位来参与嘌呤、嘧啶等核苷酸的合成,会引起细胞增殖受限2。MTHFD2能够催化亚甲基四氢叶酸和 NADP+反应生成 NADPH 和 N-10-甲酰基四氢叶酸,是叶酸代谢的关键代谢酶之一,位于线粒体中,同时具有甲基四氢叶酸脱氢酶和环化水解酶的双重活性22。MTHFD2 在乳腺癌组织中表达增高,且与肿瘤大小、组织分型、区域淋巴结转移及远处转移相关,其高表达的患者预后较差23。最近有研究发现,MTHFD2能通过促进嘌呤的合成来影响癌症的发生,例如雷帕霉素复合物 1(MTORC1)通过激活AFT4 信号通路进一步诱导 MTHFD2 的表达,MTHFD2通过产生甲酸盐来影响
19、乳腺癌细胞嘌呤的从头合成,进而影响乳腺癌细胞的增殖24。进一步研究发现,MTHFD2能通过激活AKT信号通路促进乳腺癌细胞增殖,但该研究所采用细胞系较少,缺乏不同细胞系的数据支持25。有研究证实,在小鼠乳腺癌异种移植模型中,使用MTHFD2抑制剂DS18561882能够抑制乳腺癌细胞的生长,且体重几乎 没 有 减 轻26。也 有 其 他 研 究 者 发 现,使 用 2022DS18561882治疗只能抑制乳腺癌细胞增殖,并不能诱导癌细胞死亡,但是与细胞周期检查点激酶抑制剂联合治疗可有效诱导乳腺癌细胞的凋亡,抑制肿瘤的发生27。综上所述,MTHFD2可以联合其他药物成为乳腺癌靶向治疗的新方向。由
20、以上文献可知,叶酸代谢途径在乳腺癌增殖中也扮演着重要的角色,叶酸可以通过一碳基团连接甲硫氨酸循环,减少核苷酸的形成,因此,叶酸代谢途径未来可能成为乳腺癌治疗的靶点;与此同时,叶酸代谢的关键酶MTHFD2可以通过嘌呤的合成影响乳腺癌。MTORC1正是遵循这一理论依据来发挥效用。4甲硫氨酸代谢与乳腺癌甲硫氨酸在腺苷转移酶作用下生成S-腺苷甲硫氨酸(SAM),又被称为活性甲硫氨酸。SAM经甲基转移酶催化,将甲基转移至另一种物质,使该物质发生甲基化修饰。而SAM去甲基后生成S-腺苷同型半胱氨酸,进一步脱腺苷生成同型半胱氨酸;同型半胱氨酸再接受5-甲基四氢叶酸上的甲基,重新生成甲硫氨酸,形成一个循环过程
21、,称为甲硫氨酸循环。有研究发现,甲硫氨酸循环参与了多种细胞功能,如甲基化反应、氧化还原维持、多胺的合成以及叶酸代谢偶联,进而合成核苷酸和氧化还原28。研究表明,甲硫氨酸的剥夺降低了黏着斑激酶(focaladhesion kinase)的磷酸化、基质金属蛋白酶(MMP)-2和MMP-9(两种转移标志物)的活性和mRNA的表达,同时甲硫氨酸的减少下调了转移相关因子尿激酶纤溶酶原激活剂的表达,并上调尿激酶纤溶酶原激活物抑制剂的mRNA表达,这可能是其抑制乳腺癌的迁移和侵袭的作用机制29。重组蛋氨酸酶是一种纯化的甲硫氨酸裂解酶,通过抑制乳腺癌细胞中甲硫氨酸的生成,来抑制乳腺癌的生长及转移30。以上研究
22、表明,甲硫氨酸的代谢与乳腺癌的增殖及迁移密切相关。同型半胱氨酸除可以转化为甲硫氨酸,还可以通过中间体胱氨酸转化为半胱氨酸,该途径称为反硫化途径。反硫化途径包含了谷胱甘肽途径,谷胱甘肽途径与细胞内的 ROS 的产生和清除相关。ROS通常由活性氧清除剂(过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶系统)或其他非酶性质物质产生和清除。有研究发现,在多种癌症中检测到,随着ROS浓度的增加,它们可以增强促肿瘤信号,延长癌细胞存活并提高增殖能力,驱动DNA损伤;高浓度的ROS还可以促进抗肿瘤信号传导,引发氧化应激诱导肿瘤细胞死亡31。癸基泛醌(DUB)是一种辅酶Q10类似物,能够提高乳腺癌细胞的ROS水平,进一步通过R
23、OS/P53/BAI1信号通路抑制血管生成,从而抑制乳腺癌的生长和迁移32。姜黄素是一种天然的多酚化合物,可以从姜黄的粉状根茎中获得和纯化,WZ35是一种姜黄素衍生物,能有效增加生物体的利用率,具有很强的抗癌作用。WZ35 通过激活 ROS-YAP-JNK信号途径,诱导线粒体功能障碍和细胞凋亡,发挥对乳腺癌细胞的抗肿瘤活性33。因此,可以通过ROS信号通路进一步为乳腺癌的治疗提供新策略。综上所述,甲硫氨酸代谢在发挥转甲基作用的同时,也可以通过抑制 mRNA 的表达来影响乳腺癌的增殖、迁移。而在反硫化途径中发挥作用的ROS,其浓度与细胞的生存率呈负相关,还可以通过激活多条与ROS相关的信号通路,
24、进一步为乳腺癌的治疗提供有效的新策略。5其它氨基酸代谢途径与乳腺癌色氨酸是人体的必需氨基酸之一,仅可从食物中获得。色氨酸能够在色氨酸加氧酶的催化下生成犬尿氨酸和乙酸,而乙酸在ATP和四氢叶酸作用下产生一碳基团。有研究发现,色氨酸代谢生成的犬尿氨酸在抑郁症、精神分裂症、自身免疫性以及神经变性疾病中均有增高34,在神经胶质瘤、黑色素瘤、卵巢癌、肝癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌和膀胱癌中表达增加,并且能够促进肿瘤发生、发展35。色氨酸加氧酶在三阴性乳腺癌中表达增高,促使色氨酸转化为犬尿氨酸,且过表达色氨酸加氧酶后,能够加速癌细胞的迁移,并且抑制色氨酸加氧酶后,肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭受到影响36-37。
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